[메디게이트뉴스 박도영 기자] 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA)은 5q 염색체 내 돌연변이로 인해 발생하는 신경근육계 희귀질환이다. 척수와 뇌간의 운동신경세포 손상으로 전신 근육이 점차 약해지고 위축되기 때문에 신체의 운동기능을 떨어뜨리고 장애를 유발한다. 특히 발병 연령이 어릴수록 중증도가 높아져 영유아기에 발병하면 만 2세가 되기 전 목숨을 잃을 확률이 높다.

몇 년 전만 해도 SMA는 대부분의 희귀질환과 마찬가지로 명확한 치료 방법이 없어 불치병으로 여겨졌다. 어렵게 SMA를 진단받더라도 근육과 척추, 관절의 형태 변형을 완화하기 위한 물리치료나 재활치료를 받는 것이 전부였다.

그러나 2016년 12월 바이오젠(Biogen)이 최초의 SMA 치료제 스핀라자(Spinraza, 성분명 뉴시너센나트륨) 개발에 성공하며, SMA는 치료 가능한 질환이 됐다. 스핀라자는 mRNA에 작용하는 혁신 기전으로 SMA 환자들의 생명을 연장하고 운동기능을 개선해 삶의 질을 높이는 데 도움을 준다.

현재 전세계 58개 국가에서 1만 1000명 이상의 SMA 환자가 스핀라자의 치료를 받고 있는 것으로 알려졌다. 우리나라 역시 2017년 12월 식품의약품안전처로부터 승인받은데 이어, 2019년 4월부터 보험급여를 적용받게 됐다.

 
바이오젠은 여기서 그치지 않고, 스핀라자의 임상적 스펙트럼을 넓히고 더 많은 SMA 환자에게 치료 혜택을 제공하고자 도전을 이어가고 있다. 최근에는 증상 발현 전 SMA 영아를 대상으로 한 NURTURE 연구의 중간결과를 발표해, 무증상 시기에 치료를 시작하면 정상에 가까운 운동발달 지표를 달성할 수 있음을 보여줬다. 또한 최초로 성인 SMA 환자를 포함한 DEVOTE 연구를 시작한다는 계획을 발표해 학계의 기대를 모으고 있다.

이에 바이오젠 코리아 의학부 소속인 마취통증의학과 전문의 이주연 상무와의 인터뷰를 통해 스핀라자가 가져온 SMA 치료 패러다임의 변화와 스핀라자의 폭넓은 임상 스펙트럼 등에 대해 알아봤다.
 

SMA 환자에 적극적인 치료의 길 열어…글로벌 가이드라인도 10년만에 개정
 
이 상무는 "SMA 환자는 SMN1(생존운동신경세포1) 유전자가 돌연변이이거나 결손돼 있어, 운동신경세포의 건강과 기능을 유지하는 SMN 단백질을 충분히 생산하지 못한다. 다행히 SMA 환자는 SMN1의 백업 유전자인 SMN2 유전자를 가지고 있는데 SMN 단백질 생산량이 10% 수준으로 매우 적다"면서 "스핀라자는 이 SMN2 유전자의 pre-mRNA에 결합해 온전한 SMN 단백질의 생산을 촉진하는 기전으로 작용한다"고 설명했다.

SMN1, SMN2 유전자는 단백질로 발현하지 않는 인트론은 제거하고 유전정보를 담은 엑손만 남겨 연결하는 RNA 스플라이싱 과정을 거쳐 SMN 단백질을 만들어 낸다. 그런데 SMN2 mRNA는 엑손 7에 있는 뉴클레오티드 치환(C→T)과 인트론 7 부위에서 스플라이싱을 억제하는 인자로 인해 불완전한 SMN 단백질을 생산해 낸다.

스핀라자는 안티센스 올리고 뉴클레오티드(AntiSense Oligonucleotide, ASO) 제제로 SMN2 pre-mRNA에 결합해 스플라이싱을 억제하는 인자를 대체하고 엑손 7의 손실없이 온전한 단백질을 만들어 낼 수 있게 돕는 역할을 한다.

이 상무는 스핀라자가 가져온 가장 큰 변화로 SMA를 '치료'할 수 있게 됐다는 점을 꼽았다.  이전까지는 SMA에 치료라는 개념조차 없었다. 인공호흡기를 사용한 연명치료나 근육과 척추, 관절 형태 변형으로 인한 장애를 줄이거나 늦추기 위한 물리치료, 재활치료 등 보조적인 요법 외에는 별다른 치료 방법이 없었다는 것이다.

스핀라자가 개발되면서 SMA 글로벌 진료 가이드라인 역시 10년만에 개정됐다는 점도 주요 변화다.

이 상무는 "기존에는 SMA 환자 유형을 단순히 발병 연령 등에 따라 1~4형으로 구분했다. 그러나 치료가 가능해지며 1형 중에서도 앉고, 서고 심지어 걷고 뛸 수 있는 환자가 생기는 등 다양한 변화가 생겼다. 이에 따라 환자 유형을 운동기능을 포함해 종합적으로 평가하게 됐다"면서 "치료에 있어서도 대응적(Reactive) 방식에서 보다 능동적(Proactive)인 치료를 강조하는 방향으로 변화가 있었다"고 말했다.

이 상무는 "SMA는 희귀질환의 특성 상, 평생 병명을 모르거나 다른 질환으로 잘못 진단받고 살아가는 환자들도 있을 것으로 본다. 근육질환 중 유사한 다른 질환과 구별이 쉽지 않기 때문이다"면서 "이에 바이오젠에서도 SMA 질환에 대해 알리고 교육을 진행하는 등 미진단 환자의 발견과 치료를 위해 노력하고 있다. SMA는 치료제가 있는 질환이고, 조기에 치료할수록 치료 효과가 높다는 것이 입증됐기 때문에 조기 진단을 위한 노력이 매우 중요하다고 생각한다"고 했다.


300명 이상으로 생존율 향상 및 운동기능 개선 효과, 장기 안전성 입증

이 상무는 스핀라자는 전 세계 300명 이상의 최대 규모 SMA 임상 데이터를 보유하고 있다고 소개하며, 이 중 대표적인 임상으로 ENDEAR와 CHERISH 3상 연구를 꼽았다. 두 연구는 각각 SMA 1형과 SMA 2, 3형을 대상으로 진행돼 스핀라자의 임상적 유용성과 안전성을 입증했다.

먼저 ENDEAR 연구는 SMA 1형 영아 121명을 대상으로 한 Sharm-대조 글로벌 3상 임상연구다. 스핀라자는 1차 유효성 평가 항목인 운동기능의 개선과 무사고 생존율에서 모두 유의미한 효과를 입증했다.

최소 6개월 이상 스핀라자를 투여받은 환자군의 최종 분석 결과, 해머스미스 영유아 신경 검진(HINE Section 2)에서 51%(n=37/73)가 반응자였으며 Sham-대조군은 0%였다. HINE Section 2는 발달장애가 있는 환자의 운동기능 측정에 사용되는 검진 방법이다. 스핀라자 투여군의 22%는 스스로 머리를 가눌 수 있었고, 10%는 구르기를 할 수 있었으며, 8%는 타인의 도움없이도 앉을 수 있었고, 1%는 설 수 있었다. 그러나 Sharm-대조군에서는 아무도 이러한 운동기능 지표를 달성하지 못했다.
 
무사고 생존율(event-free survival rate) 역시 스핀라자 투여군은 61%(n=49/80)를 기록한 반면, Sharm-대조군은 32%를 기록해 스핀라자 투여군에서 유의하게 높았다. 무사고 생존율과 관련해 스핀라자 투여군에서 SMA 환자가 사망하거나 영구적 인공호흡기를 사용하게 될 위험은 Sharm-대조군에 비해 47% 낮았다.

전체 생존율(overall survival rate)에 있어서도 스핀라자 투여군의 사망 위험은 Sharm-대조군 대비 63% 감소한 것으로 나타났다.

이 상무는 "ENDEAR 연구에서 무사고 생존율은 기도 삽관이나 하루에 16시간 이상, 연속 21일을 초과해 호흡기 치료를 받는 등 영구적 인공호흡기를 사용하지 않는 상태를 포함한다"면서 "스핀라자는 인공호흡기에 의존하지 않는 삶이 가능하게 해 SMA 환자의 생명 연장뿐만 아니라 삶의 질 향상에 기여한다는 점을 보여주는 결과다"고 설명했다.
 
스핀라자는 CHERISH 연구에서도 통계적, 임상적으로 유의한 운동기능 개선 효과를 입증했다. CHERISH 연구는 SMA 2, 3형 환자 126명을 대상으로 스핀라자 투여군과 Sharm-대조군을 비교 평가하는 방식으로 진행됐다. 1차 유효성 평가 항목은 치료 시작 시점으로부터 15개월 후 해머스미스 운동기능 척도 확장판(HFMSE)의 수치 변화를 기준으로 했다.

연구 결과 스핀라자 투여군은 HFMSE 점수 베이스라인에서 3.9점이 증가한 반면, Sharm-대조군은 오히려 1점이 하락해 총 4.9점의 격차가 발생했다. 상지기능검사(RULM)에서도 스핀라자 투여군은 4.2점이 증가했으나 Sharm-대조군은 0.5점 증가에 그쳤다. 이외 WHO 운동기능 발달지표를 최소 1개 이상 달성한 비율이 스핀라자 투여군은 20%, Sharm-대조군은 6%를 기록했다.

스핀라자 치료 시 환자들에게 나타나는 운동기능 개선은 성장기에서 나타나는 기본적인 발달사항에 해당하기 때문에, 일반인들에게 치료효과가 크게 와 닿지 않을 수 있다.

이 상무는 "그러나 인지 능력이 정상인 SMA 환자들이 타인의 도움을 받아야만 음식을 섭취하고 몸을 움직일 수 있으며, 인공호흡기나 위루관에 의존해야 한다는 것은 삶의 질을 급격히 저하시킬 수 있기 때문에 치료를 통해 운동기능을 개선해 나간다는 것의 의미가 남다르다고 생각한다"면서 "알려져 있듯 손가락 하나를 움직일 수 있게 되는 작은 변화만으로도 컴퓨터 등 보조장치를 사용해 자신의 의사를 표현할 수 있고, 학업을 이어가거나 경제 활동을 할 수도 있는 등 한 사람의 삶이 이전과는 전혀 달라질 수 있다"고 했다.

이어 "SMA가 발현할 가능성이 높으나 아직 증상을 보이지 않는 영아 대상의 NURTURE 연구 중간 결과에 따르면, 증상 발현 전부터 스핀라자로 치료할 경우 타인의 도움없이 앉고 걷는 등 정상에 가까운 운동기능 개선까지도 기대할 수 있었다"면서 "이를 통해 SMA 환자들이 스스로 삶을 계획하고 독립적으로 살아갈 수 있는 기회가 넓어졌다는 측면에서 스핀라자의 치료 의미가 크다고 생각한다"고 덧붙였다.

이 상무에 따르면 ENDEAR와 CHERISH 두 연구 모두에서 전체적인 이상 사례의 발생률은 스핀라자 투여군과 대조군이 유사하게 나타났다. 심지어 ENDEAR 연구에서는 오히려 중증~중대한 이상 사례가 대조군에서 더 많았고, CHERISH 연구에서도 중대한 이상 사례가 대조군에서 더 많이 나타났다. 다만 스핀라자는 경막 내 투여하는 방식이기 때문에 허리 통증과 관련된 이상 사례는 보고될 수 있다.

바이오젠은 스핀라자 장기 치료의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 ENDEAR, CHERISH 연구에 참여한 환자를 대상으로 SHINE extension 연구를 이어가고 있다. 현재까지 최대 약 6.8년까지의 데이터가 공개돼 있으며 SMA 1형과 2, 3형 모두에서 지속적인 운동기능 개선 효과와 안전성 프로파일을 유지했다.
 

무증상 신생아부터 영유아·성인까지 모든 유형의 SMA 환자를 위한 치료옵션​