[메디게이트뉴스] 바이오젠과 에자이는 올해 3월에 아두카누맙(aducanumab) 임상시험을 중단하기로 했는데, 6개월이 지난 10월 태도를 180도로 바꿨다. 스스로 실패했다고 선언하고 포기 했던 약물에 대한 임상시험 데이터를 재분석한 결과 임상시험이 성공적이었다고 한다. 분석내용을 미국 식품의약국(FDA) 및 외부 전문가들과 논의했으며 2020년 1분기에 신약판매승인신청을 할 예정이라 22일(현지시간) 발표했다. 

매년 치매환자수는 증가하는데 지난 20여년간 근본적으로 치료하기 위한 신약을 개발하려던 시도는 실패했다. 거듭되는 실패속에 이 소식은 단비와 같은 뉴스이다. 이 물질이 FDA의 승인을 받으면 제약회사들 간에 게임 양상을 바꾸어 놓을 만큼 획기적인 약이 될 것이다. 바이오젠의 회사 가치는 이번 발표와 함께 하루에 13조원 상승했다. 

아두카누맙은 치매증상이 없는 노인과 치매증상진행속도가 느린 환자들의 B-세포에서 발현되는 유전자 풀에서 선별한 단항체이다. 이 항체는 베타-아밀로이드의 단일체에는 붙지 않고 뭉쳐 있는 구조를 인지해 붙으며 뭉쳐진 노인반을 녹여낸다.

전임상시험에서 뇌혈관과 뇌신경조직에 있는 모든 아밀로이드에 잘 붙었으며, 13주 동안 치매 모델 쥐에 주사했을 때 노인반이 완전히 제거됐다. 임상시험에서 사람에게 주사했을 때 기존 치매치료제 후보들과 달리 microhemorage를 일으키는 농도가 높았으며 부작용이 적어 매우 촉망 받는 약물 후보로 간주됐다.

두 임상시험 ENGAGE(1647명)와 EMERGE(1638명)는 거의 동일한 방법으로 2015년 6월에 시작해 2022년 4월까지 시행할 계획이었다. 한달에 1회씩 약물을 주사하며 18개월간 환자들을 검사하기로 했다. 시험에 참가한 환자들은 임상치매평가척도(CDR-SB = 0.5)와 간이정신상태검사(MMSE = 24~30)로 선별한 초기 치매 환자들이었다.

임상시험 계획에 명기한 대로 2018년 12월 26일까지 18개월 임상시험을 마친 1784명을 대상으로 약물의 효용성분석(futility analysis)을 시행했다. 이 분석에서 약의 효능이 미미하기때문에 2022년까지 임상시험을 계속 진행할 가치가 없다고 판단했다. 바이오젠-에자이는 이 판단을 수용하고 두가지 임상을 모두 중단할 뿐 아니라 당시에 아두카누맙을 이용하여 진행하고 있던 다른 3상 PREVENTION도 중단하기로 결정했다. 

아밀로이드가설은 아두카누맙 임상시험을 중단하기로 한 결정과 함께 빈사상태에 빠졌는데 10월 22일 발표한 긍정적인 뉴스는 업계를 혼란스럽게 했다. 아직 모든 데이터를 공개하지 않았으므로 회사에서 발표한 내용에 의존해서 회사의 주장에 대한 정당성을 판단해봤다.

일단 10월에 분석한 데이터는 3월에 사용한 데이터와 그 이후 6개월 동안에 생산된 데이터를 합하여 환자수가 증가됐다. 임상에 참가한 총 3285명 중 18개월이 경과한 사람들이 2066명이었다. 지난 분석에 비해 278명이 증가됐다.

두 가지 독립적인 임상시험 중 EMERGE 시험에 참가한 환자들은 노인반이 뇌조직에서 감소했으며, 1차 평가 지수인 치매진행속도가 23% 감소했다 (p-value = 0.01).

2차 평가지수들은 3가지 중 2가지를 충족시켰으며 나머지 한가지도 거의 충족시켰다. MMSE는 15% (p = 0.06, 미흡), ADAS-Cog13는 27% (p = 0.01, 통과), ADCS-ADLI-MCI는 40% 개선 (p = 0.001, 통과)됐다. 이와 함께 26주와 78주째 조사한 뇌영상을 분석한 결과 아두카누맙을 투여 받은 환자들의 노인반이 위약을 받은 환자들에 비해 현저하게 줄었다 (p = 0.01).

그러나 다른 임상시험 ENGAGE는 완전히 실패했다. 적은 양을 투여한 환자들은 위약을 투여한 환자들에 비해 치료효과가 조금 있기는 했지만 약물을 많이 투여한 환자들을 보면 위약을 투여한 환자들보다 결과가 더 나쁘게 나타났다. 

바이오젠은 이렇게 일관성이 없는 ENGAGE 데이터도 FDA를 설득시키는데 도움이 될 것이라고 주장한다. 그 이유로 이 시험에 포함된 환자들 중에서 약을 많이 투여 받은 환자수가 적었기 때문에 통계적으로 유의미한 결과를 얻을 수 없었다고 한다. 그렇지만 약을 계속적으로 많이 투여 받은 환자들만 따로 분리해서 분석하면 긍정적인 결과가 나온다고 한다. 하지만 이처럼 임상 계획과 다르게 임상시험이 끝난 후 회사의 입맛에 맞도록 분석한 결과를 FDA 심사관들은 곱게 보지 않는다.

새로운 치료제로서 FDA의 승인을 얻으려면 최소한 임상시험 2개를 실시해 약물의 유효성을 입증해야 한다. 일반적으로 거의 동일하게 설계한 3상 임상시험 2개를 통해서 이 필요조건을 충족시킨다. 아두카누맙의 경우 두 임상시험 중에서 한 시험은 성공했으나 다른 시험은 완전히 실패했으므로 신약개발분야에 오래 종사한 전문가들은 아두카누맙이 FDA의 승인을 얻지 못할 것이라고 생각하는 쪽이 우세하다.  

많은 재원을 투자한 임상시험결과를 보는 것도 특권인데 나름대로 독자적인 생각을 정리해 볼 가치가 있다. FDA에서 승인하지 않을 가능성이 높지만 승인할 가능성도 전혀 없지는 않다고 보인다.

승인 하지 않을 이유는 ①두 임상 결과가 일치하지 않으며 한 임상은 성공하고 다른 임상은 실패했다. FDA리뷰과정에 치명적인 오류다. ②임상 데이터를 우호적으로 보더라도 겨우 23%밖에 치매진행속도가 감소되지 않았다. ③성공한 임상에서도 2차 평가지수는 일부 실패했다.

그럼에도 불구하고 조건부로 허가할 가능성도 상당히 높다고 생각되는 이유도 있다. ①치료 시작 후 2년도 되지 않았는데 23%나 치매진행속도가 감소됐다. ②승인된 치매 치료제가 없으며 오랫동안 개발에 실패했다. ③환자를 치료하는 의사, 환자 및 수발하는 가족들이 승인을 요구하면 FDA 및 자문위원회(advisory board committee)의 태도가 우호적으로 바뀔 수 있다. Committee의 의견이 FDA의 결정에 커다란 영향을 줄 것이다. ④FDA에서 신약판매승인을 신청하도록 용인했다. 신청하지 않으면 승인 받을 가능성이 없지만 신청하면 반드시 리뷰 과정을 거치며 가능성이 조금이라도 열린다. 

원래 2022년까지 임상을 계속할 계획이었으므로 시간이 지날수록 18개월 치료받은 환자수가 증가해 결국 3285명 모두 분석에 포함할 수 있게 될 것이다. 이 환자들의 정보가 모두 모일 때까지 약물을 사용할 수 있도록 조건부로 허가한 후 2022년에 모든 임상참여자들을 포함한 데이터를 분석해 최종 허가여부를 결정할 수 있다.

이렇게 조건부 허가를 받게 된다면 아두카누맙이 판매승인을 받을 가능성은 더 커질 것이다. 환자수가 늘어나 통계적으로 유리하며 치료받은 기간이 길어진 환자들 사이에 치료효과가 큰 예가 나올 것이다. 이번 임상시험은 FDA의 승인여부와 상관없이 치매 치료제의 개발과 특히 아두카누맙을 이용한 임상시험 결과에 대한 세부적인 토론을 할 계기가 열린 것은 분명하다. 

치매치료제는 다국적 제약회사들이 찾고 싶어하는 마법의 탄환 혹은 성배와 같다. FDA 승인을 받을 경우 연간 수십 조원을 벌어 들일 수 있을 것으로 예상된다. 만약 바이오젠의 아두카누맙이 FDA 승인을 획득한다면 제약 역사에서 가장 큰 반전을 이룬 예로 기록될 것이다. 아두카누맙을 이용한 임상시험데이터는 올해 3월에만 해도 아밀로이드 가설에 마지막 KO펀치를 날렸다고 생각하게 했다. 하지만 이제 죽었다고 간주되고 있는 이 가설을 소생시킬 희망의 등대로 변신할 가능성을 보여주고 있다.


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