[메디게이트뉴스 서민지 기자] "글로벌 신약 개발을 추진 중이라면 의약품 품질고도화(QbD)는 선택이 아닌 필수사항이다."

대우제약·대화제약·동국제약·종근당바이오 등은 최근 제약협회에서 열린 식품의약품안전처 의약품 품질고도화(QbD) 사례공유 세미나에서 해외 수출 기준 마련은 물론, 품질관리 효율화와 수익 극대화 등의 이점이 있다고 밝혔다.
 

대우제약은 현재 레바미피드를 주성분으로 하는 개량신약 DWP-DN11 용액 점안제를 개발하는 과정에 QbD를 적용했다. 이는 이물감과 시야가림 등의 문제점을 해결하고 물에 녹을 수 있도록 하는 특허기술이 담겨 있으며 현재 안구건조증 환자 216명을 대상으로 임상2b/3상을 진행하고 있다.

점안제의 목표 품질 제품 프로필(QTPP)은 효능평가, 약동학적 특성 평가, 원료의약품 특성, 핵심품질 특성 등으로 구성되며, (CQA)은 성상, 함량, 유연물질, pH, 제제 균일성, 삼투압, 점안제 일반 특성 등을 고려해야 한다. 또한 제제 조성 설계에서는 배합 적합성 평가를 하고 제조 공정성계에서는 조액 조제 공정, 여과공정, 충전, 이물검사·포장 등의 과정을 평가한 후 마지막으로 위험성 평가를 실사하게 된다.

대우제약 임창백 연구소장은 "점안제는 무균의 과정으로 이뤄져야 한다. 제제조성 설계, 제조공정 설계 등이 필요하며, 특히 여과공정 최적화와 이물검사, 포장 등이 매우 중요하다"면서 "완충제, 삼투압 조절제, 안정화제 등 모든 첨가제 종류와 농도의 적합성 평가도 이뤄져야 한다"고 설명했다.

이어 "600리터까지 스케일업하는 과정에서 조액의 성상과 함량, 유연물질, 여과액의 성상, 함량, 삼투압, 비중 등을 확인해야 하고, 용액을 만든 후 여과·충전할 때 이물검사 과정을 거쳐야 한다"며 "제조공정을 최적화하기 위해 실험실 규모에서 제조공정 연구, 시생산 규모에서 제조규모 확대 연구 등을 시행했다. 이를 통해 상업용 생산시 제조 단계별 투입 물질·여과액 공정변수 설정값과 설정 범위 등 품질관리 전략을 세웠다"고 밝혔다.

이를 통해 마련된 완제의약품의 품질관리 전략에 따르면 성상은 무색 또는 미황색의 투명한 액이 무색 투명한 플라스틱 용기에 든 점안제로, 함량은 90.0%~110.0%, 유연물질은 총 0.5% 이하, pH는 6.8~8.0, 무균(음성) 상태여야 한다. 또한 제제 균일성 평가에서 질량편차 판정치가 15% 이하여야 하고, 쉽게 검출되는 불용성 이물이 없으며, 불용성 미립자는 300㎛이상이 1mL당 1개 이하여야 하며, 삼투압은 200~300mOsmol/kg까지 허용토록 했다.
 

파일럿 스케일은 공정변수 다 같지만 충전시 BFS시스템 활용, 가장 중요한게 랩에서 무균 테스트 어려운데, 여기서는 여과액 무균, 불용성 이물 등 평가해야 한다

임 소장은 "LDPE 용기를 쓰는 과정이 매우 어려웠으나 QbD를 통해 해당 부분에 대한 해설을 끝냈다"며 "오는 2024년초 제품 런칭을 목표로 2/3상을 추진해 나갈 예정이며, 공정변수(생산공장)에 QbD를 활용해 허가 신청 자료를 낼 때 이를 활용할 계획이다. 이에 대해서는 식약처에서도 허여하기로 했다"고 밝혔다.

또한 "이번 안구건조증 치료제 점안제 뿐 아니라 나노현탁 점안제, 복합 점안제, 복합점안제, 당뇨복합제 등의 개발과정에서도 QbD를 적용하기 위해 연구를 시행 중"이라며 "초기 설계, 도입 과정의 진입 장벽만 넘으면 쉽게 운영이 가능하며, 스케일업 과정에서 각 과정에서 영향인자와 특성 이해도 높아져 고품질 의약품 개발이 가능하다"고 설명했다.

특히 개량신약을 개발할 때 라이선스 아웃(기술수출) 등을 고려한다면 QbD를 반드시 적용해야 한다고 강조하면서, 제조공정과정에서 품질관리가 강화돼 불량이나 불필요한 변경관리가 크게 감소하고 제조에 소요되는 시간 역시 단축할 수 있다고 부연했다.

대화제약도 알츠하이머 치매 치료 경피흡수제인 리바멘사패취 개발 과정에서 QbD를 적용했다.

실험실 규모에서는 대조약 품직 특성 평가, 목표 품질 제품 프로필 설정, 완제약 핵심품질 특성 설정, 원료약 특성평가·위험성평가, 첨가제 선정 연구·배합적합성 시험, 제제화 전략·제조공정 설계, 제제조성 스크리닝 실험연구·최적화 실험연구·사후 위험성평가, 제조공정 연구·최적화, 품질관리 전략 수립 등을 거쳤다. 

실험실 규모 QbD 모델을 바탕으로 시생산 규모 QbD 모델을 마련했다. 이에 따르면 원료약 위험성 평가, 제조공정 설계, 반제품 핵심품질특성 평가, 제조 규모 확대에 따른 기술이전전략 수립, 시생산 규모의 제조공정 최적화·검증, 품질관리 전략 수립·업데이트 순이다.
 

추성남 연구소장은 "엑셀론의 후발약이므로 위험성을 낮추는 전략으로 설계했다. 안전성 우수한 첨가제를 선정하고, 이를 바탕으로 조성비 연구도 진행했다"면서 "안전이 최적화되는 원료약 범위도 설정했으며, 고도화된 품질관리로 안정적으로 생산할 수 있는 전략도 마련했다"고 설명했다.

QbD 적용을 통해 중국진출을 추진 중이라고 덧붙였다. 추 소장은 "중국환자 수는 전체 치매 환자의 4분의 1인 1000만명에 달한다. 현재 중국 1상 임상시험을 완료하고 등록 자료를 준비 하는 단계며, 오는 2024년 품목허가 완료를 목표로 올해 12월 품목허가 신청서를 접수할 예정"이라고 밝혔다.

추 소장은 "QbD 적용을 통해 우수의약품 연구·생산 시스템을 구축했다. 기존 남미, 동남아를 중심으로 정제, 연고크림제 등을 수출했는데, QbD를 적용한 2020년 이후부터 TDS 제형의 중국, 러시아 등의 진출이 이뤄졌다"면서 "QbD의 이점을 고려해 제제연구, 공정연구 중 원료약 물리적 평가, 첨가제 조성비 연구 등에 QbD를 활용할 예정이며, 현재 430억원을 투입해 마련 중인 4공장에도 QbD 적용을 검토 중"이라고 말했다.

동국제약 DK의약연구소 김병혁 매니저는 현재 리포좀 제형 등 특수 제형에 QbD를 적용 중이며, 다양한 이점을 고려해 올해부터 특수 제네릭 개량신약, 신약과제 등에 QbD를 적용할 계획이라고 밝혔다.

김 매니저는 "품질개선, 불량률 감소, 실시간 출하 등 가능해 해외 제약 선진국으로 수출하고, 환자들에게 고품질 의약품 지속적으로 공급 가능하다"며 "이를 고려해 지난해 8월 컨설팅 지원사업을 수행하고 있으며, 이를 통해 사내 QbD 전문 역량이 향상되고 관련 기반이 구축됐다. 리포좀 제형 등 특수 플랫폼 기술 개발 뿐 아니라 개량신약, 신약과제 등에도 QbD를 적용, 이르면 내년에는 QbD가 적용된 과제가 임상에 진입하거나 제품출시까지도 가능할 것"이라고 밝혔다.

종근당바이오 역시 3개월간 식약처의 QbD 컨설팅 지원사업 대상에 선정돼 단백질 제제 생산 공정을 마련했다. 

종근당바이오 이진영 연구원은 "생물학적제제를 생산하는 오송공장 오송연구소의 공정개선을 위해 통계데이터 수집과 해석 능력이 있어야 하고 위험성 관리가 필요하며, 국제적인 경쟁력 확보와 품질관리 강화해야 한다는 판단에 따라 컨설팅 사업을 신청했다"며 "실제 글로벌 시장에 신규 약제를 진출시 QbD 문서를 요구하는 사례가 증가하고 있다"고 밝혔다.

이어 "QbD 모식도에 따르면 공정변수 작성 후 핵심공정변수 설정, 관리전략 마련, GMP 일탈관리 순으로 이뤄지며, QTPP 항목을 설정하고 설정 근거 기재 문서화, 이에 사용하는 QA 분류와 위험성 평가, 문서화, CQA 등도 시행해야 한다"며 "이를 통해 바이오의약품의 표준화 방안을 마련할 수 있고 리스크 관리도 용이해졌으며, 품질 향상과 함께 수출시 국제적 기준도 만족할 수 있게 됐다. 이 같은 이점을 바탕으로 다양한 의약품 신규 개발시 적용할 것"이라고 강조했다.
 
식약처 오일용 과장은 "최즌 GMP 이슈가 많았다. 의약품 안전관리 강화 요구가 이어지는 상황"이라며 "이에 따라 국내는 물론 미국, 유럽, 중국 등도 QbD 활성화에 나서는 추세다. 의약품 안전성 향상은 물론 우리나라 제약산업이 수출 주도 산업으로 가는 만큼, 제조·품질관리의 획기적 전환과 발전이 필요하다는 판단하에 QbD 시스템 적용 확대를 적극적으로 추진해 나가겠다"고 밝혔다.