[메디게이트뉴스 박도영 기자] KRAS는 췌장암과 대장암, 비소세포폐암 등 여러 고형암에서 발견되는 주요 종양 유전자 중 하나로, 변이가 발생하면 암의 발생과 성장을 촉진한다. KRAS 변이는 인간 암의 약 25%에 관여하는 흔한 변이인 만큼 40여년간 다양한 치료제 개발 시도가 있었지만, 성공으로 이어지지 못하면서 '난공불락'으로 여겨져왔다.

그러나 2021년 암젠(Amgen)의 루마크라스(Lumakras, 성분명 소토라십)가 미국에서 허가를 받으면서 KRAS 표적 치료제가 처음 등장하게 됐다. 이어 2022년 BMS의 크라자티(Krazati, 성분명 아다그라십)가 허가를 받으며 치료 옵션이 추가됐지만 여전히 미충족 수요가 높다.

이에 국내외 제약사들은 독성 프로파일이 개선된 약물, 효능을 향상시키는 병용요법, G12C이 아닌 다른 변이에 대한 표적 치료제 등 차세대 KRAS 항암제를 개발하기 위해 활발하게 연구 활동을 펼치고 있다.

MSD·릴리, 1차 치료로 키트루다와 병용 3상 시작…AZ·바이엘, G12D 변이 표적

주요 빅파마들의 개발 동향을 보면, 로슈(Roche)는 후보물질 디바라십(divarasib)과 기존 약물인 루마크라스 및 크라자티에 대한 직접 비교 임상으로 차별화를 꾀하고 있다. 지난해 7월 시작된 3상 임상시험 KRASCENDO 1에서는 비소세포폐암 2차 치료에서 세 가지 약물을 비교 평가할 계획이다. 효능 측면에서 기존 약물 대비 우월성을 입증하는 것은 어렵지만 더 나은 안전성을 기반으로 한 비열등성을 기대해볼 수 있다.

반면 MSD와 일라이 릴리(Eli Lilly and Company)는 2차 치료 대신 1차 치료에 대한 중추적 임상에 바로 돌입하는 전략을 취했다.

MSD는 2020년 오츠카제약(Otsuka) 자회사인 영국 아스텍스제약(Astex Pharmaceuticals) 및 일본 타이호제약(Taiho Pharmaceutical)과의 협력 계약을 통해 KRAS G12C 억제제 MK-1084를 확보했다. 지난해 4월 비소세포폐암 환자의 1차 치료를 위해 면역관문억제제 키트루다와의 병용요법을 평가하는 3상 임상시험을 시작했다. 연구는 2030년 완료될 것으로 예상된다.

릴리가 개발 중인 올로모라십(olomorasib)은 2세대 KRAS G12C 억제제라는 점에서 차이가 있다. 지난해 발표된 1/2상 임상시험 데이터에서 이전에 KRAS G12C 억제제로 치료받았던 환자에서 유망한 활성을 보이는 것은 물론 중추신경계(CNS) 활성도 확인됐다. 현재 단독요법과 키트루다 등 다른 치료법과의 병용요법으로 평가 중이다.

아스트라제네카(AstraZeneca)와 바이엘(Bayer)은 현재 치료제가 없는 G12D 변이를 잡기 위해 나섰다.

아스트라제네카는 2023년 중국 유시노바(Usynova)로부터 전임상 단계 후보물질 UA022에 대한 독점권을 확보했다. 선급금 2400만 달러에 마일스톤으로 최대 3억9500만 달러를 지급하는 조건이다.

바이엘은 최근 미국 쿰콰트 바이오사이언스(Kumquat Biosciences)와 KRAS G12D 억제제를 개발하기 위해 최대 13억 달러 규모의 독점 라이선스 및 협력 계약을 체결했다. 이 후보물질은 7월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상시험계획(IND)을 승인 받았다.

국내사들 G12C, G12V, G12D 등 범KRAS 억제제 및 SOS1 억제제로 KRAS 암 잡는다

아직 초기 단계지만 국내 제약바이오기업들 역시 차세대 약물 개발에 적극 나서고 있다.

파로스아이바이오는 KRAS G12C, G12V, G12D 등 다양한 변이 환자를 위한 범KRAS(pan-KRAS) 표적항암제 'PHI-201'을 개발 중이다. 2022년 유한양행과 기술이전 및 공동 연구 개발 계약을 체결했다. 파로스아이바이오에 따르면 PHI-201은 경쟁약물 대비 우수한 대사 안정성을 가지고 있으며, KRAS 변이 암세포주 동물시험에서 항암 효능을 보였다.

일동제약그룹의 항암신약 개발 전문기업인 아이디언스 역시 범KRAS 억제제로 ID12241을 개발 중이다. ID12241은 기존 치료제 불응 환자를 포함해 다양한 KRAS 변이 암 환자들에게 새로운 대안이 될 것으로 기대하고 있다. 6월 국가신약개발사업 대상 과제로 선정됐으며, 2027년 비임상시험 진입을 목표로 신약 후보물질 최적화 등을 수행할 계획이다.

한미약품은 KRAS 변이 암종에 대해 높은 항암 활성을 갖는 SOS1 억제제 HM101207를 개발하고 있다. 4월 미국암연구학회(AACR 2025)에서 작용 기전과 약리 활성 등을 처음 공개했다. KRAS와 SOS1 단백질 결합을 억제하는 이 후보물질은, 다양한 KRAS 변이 암종을 표적할 수 있고, 이미 승인된 KRAS G12C 억제제나 RTK 억제제, MAPK 신호 경로 억제제 등 투여에 따라 발생하는 내성 유발을 극복할 것으로 기대된다. 올해 하반기에 GLP 독성 연구에 진입할 계획이다.