[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 급성 통증 관리에서 오피오이드를 대체할 비중독성 진통제 개발을 촉진시키기 위해 개발사들을 대상으로 권장사항을 제공하는 지침 초안을 10일(현지시간) 발표했다.

오피오이드(Opioid)는 마약성 진통제로 아편에서 유래하거나 합성된 성분으로 만들어졌다. 미국에서는 오피오이드 과다 복용으로 인한 사망이 국가적 문제로 대두되고 있다. 미국 정부 데이터에 따르면 2019년 메타돈을 제외한 합성 오피오이드 과다 복용으로 인한 사망은 최대 3만5000명 이상으로 10년 전보다 50배 증가했다.

미국 대통령은 2022 회계연도 보건복지부(HHS) 예산으로 전년보다 54% 증가한 112억달러를 제안하며 약물 남용 예방, 치료, 피해 감소 및 회복 지원 서비스에 대한 접근성을 확대하도록 했다. FDA 지침은 HHS 과다복용방지전략(Overdose Prevention Strategy)을 지원하기 위해 만들어졌다. 외상이나 수술과 같은 어떤 형태의 조직 손상에 대한 반응으로 최대 30일간 지속되는 급성 통증에 대한 비마약성 진통제를 개발하는 회사에 권장사항을 제공한다.

FDA는 "적절하게 처방된 오피오이드 진통제는 급성 통증 관리의 중요한 부분이다. 그러나 처방된 복용량에서도 중독, 오용, 남용 또는 과다 복용으로 사망에 이를 위험이 있다"면서 "오피오이드의 필요성을 완전히 없애거나 상당히 줄이는 비마약성 진통제는 급성 통증으로 인한 환자 고통을 경감시키면서 오피오이드 사용과 관련된 위험을 완화시킴으로써 공중 보건에 중대한 영향을 미칠 수 있다"고 밝혔다.

지침 초안에서는 세 가지 측면에서 FDA의 현재 생각을 설명한다.

개발 시 임상 설계와 평가변수 측정·안전성 관련 고려사항은

첫 번째는 급성 통증 관리 적응증을 뒷받침하는데 필요한 데이터를 생성할 때 적절한 약물 개발 프로그램 유형이다.

지침에 따르면 급성 통증을 관리하기 위한 진통제의 적응증은 일반적이거나 구체적일 수 있다. 일반적인 적응증을 뒷받침하는데 필요한 임상시험 수는 작용 기전, 연구 대상 집단, 이용 가능한 정보 등에 따라 다른데, 진통 작용 기전이 잘 확립된 제품은 각각 다른 통증 집단에서 최소 2개 임상시험이 뒷받침되면 적응증을 받을 수 있다.

예를 들어 수술 후 통증에 대한 성공적인 임상시험 2건(하나는 간막절제술 후, 하나는 탈장 후)을 가진 새로운 비스테로이드성 항염증제는 일반적인 급성 통증 적응증에 적합할 수 있다. 반면 새로운 작용 기전을 가진 제품은 일반적은 급성 통증 적응증을 받기 위해 2개 이상의 다른 통증 집단에 대한 임상시험이 필요하다.

비마약성 진통제의 효능 결과를 뒷받침하기 위한 임상시험은 무작위 배정, 이중맹검, 우월성 시험이어야 하며, 임상에는 적절한 반복 투여 설계가 포함돼야 한다. 1차 평가변수는 임상에 사용된 통증 모델과 제품의 예상 통증 완화 기간을 기반으로 하는 적절한 기간 동안의 통증 강도 변화에 근거해야 한다. 지침에서는 1차 평가변수와 2차 평가변수를 어떻게 측정해야 하는지 상세히 다루고 있다.

제품 라벨에 기술될 수 잇는 오피오이드 사용 감소의 임상적 혜택을 지원하기 위해 제약사는 오피오이드 유발 이상반응의 발생 및/또는 중중도에서 임상적으로 유의미한 감소와 같은 직접적인 환자 혜택을 입증해야 한다.

FDA는 통증 관리 제품 개발에 유용한 바이오마커에 대해 알지 못하지만 이 문제에 대한 피드백을 환영하며, 제약사가 급성 통증에 대한 비마약성 진통제와 관련된 임상시험의 모든 측면에서 바이오마커를 사용하는 방법을 식별한다면 이 주제에 참여하는데 관심이 있다고 했다.

오피오이드 대체 또는 감소 라벨링, 최소 2개의 적절한 임상 데이터 필요

두 번째로 FDA는 지침에서 제품 라벨에 오피오이드 사용을 없애거나 줄인다는 내용을 포함시키기 위해 필요한 데이터에 대해 입장을 밝혔다.

FDA는 ▲환자가 오피오이드 진통제를 사용할 필요가 없게 하는 제품 ▲환자가 오피오이드 진통제 없이 퇴원할 수 있도록 하는 제품 ▲환자에게 직접적인 임상 혜택을 제공해 오피오이드 진통제 노출을 줄여주는 제품 등 제품 라벨링에서 임상적으로 의미있는 오피오이드 진통제 사용 감소를 설명하는 언어를 지원하기 위해 제약사는 최소 2개의 적절하고 잘 통제된 임상 데이터를 제공해야 한다.

또한 연장기간 동안 환자가 오피오이드 진통제를 복용했는지 여부를 평가하기 위해 오피오이드 진통제 사용에 대한 추적 평가(예: 수술 후 퇴원한 뒤 30일)와 함께 오픈라벨 연장을 포함할 것을 권장한다. 오피오이드 진통제 사용의 임상적으로 의미있는 감소를 설명하는 라벨링 언어를 지원하기 위해 관찰연구를 설계하거나 전자 건강 관리 데이터(예: 전자건강기록 또는 행정 청구 데이터)만을 이용하는 것은 충분하지 않다고 보며 권장하지 않는다.

FDA는 "제품 라벨에 설명할 가치가 있는 방식으로 오피오이드 진통제의 사용을 줄일 수 잇는 제품에 대한 임상시험 설계의 모든 측면을 다루고 있지 않다는 점을 인식하고 있으며, 임상시험 설계 영역에 대한 의견을 요청한다"면서 "더불어 오피오이드 대체 또는 감소를 주장하는 급성 통증에 대한 비마약성 진통제 개발사들이 약물 작용 매커니즘과 일치하는 치료 혜택에 대한 적절하고 해석 가능한 평가를 사용할 수 있도록 FDA와 조기 및 정기적인 논의를 권장한다"고 밝혔다.

오피오이드 대체·감소 제품은 1개 이상 신속 프로그램에 적합

마지막으로 지침에서는 신속 프로그램에 대해 다루고 있다.

FDA는 "비마약성 진통제와 새로운 연구 설계 개발을 장려한다"면서 "오피오이드 진통제 사용을 대체하거나 줄이기 위해 고안된 비마약성 진통제 개발 프로그램에 해당하면 하나 이상의 FDA 신속 검토 프로그램에 적합할 수 있으며, 이러한 제품은 조기에 논의할 것을 권장한다"고 말했다.

이어 "통증 강도가 환자가 직접 보고하는 주관적인 경험이라는 점을 감안할 때 대리 또는 중간 평가변수가 어떻게 진통 효과를 예측하는데 활용될 수 있을지는 상상하기 어렵다"면서 "그러나 적용 가능한 법적 기준에 따라 FDA는 비마약성 진통제의 남용, 오용 가능성과 이용 가능한 오피오이드 진통제와 관련된 위험 프로파일을 고려해 해당 신청서가 개발 중 패스트트랙 또는 혁신의약품 지정에 적합한지 아니면 신약승인신청서 접수 시 우선 검토 대상인지 여부를 결정할 것이다"고 덧붙였다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) 패트리지아 카바조니(Patrizia Cavazzoni) 센터장은 "오피오이드 남용과 오용은 국가가 직면한 심각한 공중 보건 위기다. 새로운 비마약성 진통제 개발을 촉진해 새로운 중독을 예방하는 것은 FDA의 중요한 우선 순위다"면서 "이 지침은 급성 통증이 있는 사람들이 개선된 비마약성 치료 대안에 접근할 수 있도록 돕기 위한 조치로 오피오이드 남용, 오용 및 중독에 맞서려는 FDA의 약속을 강화한다"고 말했다.

FDA는 4월 11일까지 지침 초안에 대한 공개 의견을 받은 뒤 최종 지침 문서를 발행할 예정이다.

한편 국내 바이오기업들도 비마약성 진통제 개발을 위해 국내외에서 임상시험을 진행하고 있다. 비보존은 오피란제린(VVZ-149) 주사제 국내 3상 임상시험을 진행하고 있으며, 올리패스는 호주에서 OLP-1002 2a상을 진행하고 미국 2a상을 준비하고 있다. 대웅제약의 신약개발 전문 자회사 아이엔테라퓨틱스도 호주에서 비마약성 골관절염 통증 치료제 신약후보물질 iN1011-N17의 1상을 진행하고 유럽에서 2상을 준비 중이다.