[메디게이트뉴스 박도영 기자] 프로메테우스 바이오사이언시스(Prometheus Biosciences)가 궤양성 대장염(UC)과 크론병(CD)에 대한 긍정적인 2상 데이터를 보고하면서 TL1A 표적 치료제에 대한 기대감이 높아졌다.

특히 궤양성 대장염 임상에서는 JAK 억제제와 유사한 효능을 보이면서도 안전성 측면에서 뛰어났다. 크론병 임상은 대조군이 부족했으나 기존 치료법으로 실패한 내시경 활동성 환자에서 결과를 개선할 수 있다는 초기 근거를 제공했다. 차별화된 바이오마커 기반 전략도 눈길을 끌었다.

프로메테우스가 PRA023에 대한 ARTEMIS-UC 2상 및 APOLLO-CD 2a상 임상시험 결과, 두 연구 모두에서 강력한 효능과 우수한 안전성이 입증됐다고 7일(현지시간) 발표했다. 프로메테우스는 두 연구의 전체 데이터를 기반으로 2023년 궤양성 대장염과 크론병에 대한 3상 연구를 수행할 계획이다.

PRA023은 종양괴사인자(TNF) 유사 리간드 1A(TL1A)를 차단하는 것으로 밝혀진 IgG1 인간화 단클론항체다. TL1A는 TH1, TH17 경로를 자극해 염증 및 섬유증의 위치와 중증도를 조절하는 것으로 알려져 있다. PRA023은 높은 친화성과 특이성으로 용해성 및 막 관련 인간 TL1A 모두에 결합하며, TL1A 발현 증가 경향이 있는 중등도~중증 염증성 장질환(IBD) 환자의 결과를 실질적으로 개선할 가능성이 있다.

먼저 ARTEMIS-UC 임상시험은 기존 치료에 실패한 중등도~중증 활동성 궤양성 대장염 환자를 대상으로 PRA023의 효능과 안전성을 평가하기 위한 12주간의 이중맹검 위약 대조 무작위 연구다. PRA023 치료군에서는 100%가, 위약군은 89.6%가 임상 초기 코호트(코호트 1) 연구를 완료했다.

주요 결과를 살펴보면 PRA023 치료군의 26.5%가 1차 평가변수인 임상적 관해에 도달했고(위약군 1.5%), 36.8%가 2차 평가변수인 내시경적 개선을 보였다(6.0%). 모든 2차 평가변수가 통계적 유의성을 충족시켰다.

보고된 치료 관련 심각한 이상반응과 중단으로 이어지는 이상반응, 중증 이상반응, 기회 감염 또는 주입 반응 없이 PRA023의 내약성은 우수했다. 2명 이상에서 발생하고 위약 대비 PRA023군에서 더 높은 빈도로 발생한 유일한 이상반응은 코로나19였다(PRA023군 7.4%, 위약군 4.5%).

또한 프로메테우스는 코호트 1의 중간 동반진단(CDx) 분석을 수행했다. 환자 수는 제한적이었지만 코호트 1의 양성으로 테스트된 환자 하위그룹(n=32) 데이터에서 위약 조정 임상 관해율은 37.5%였다(참가자 전원 25.0%). 동반진단 양성 환자에서 PRA023의 치료 효과를 추가로 평가하기 위해 통계적으로 검증된 확장 코호트(코호트 2)를 계속 등록할 예정이다. 그 결과는 2023년 2분기에 나올 것으로 기대된다.

두 번째로 APOLLO-CD 임상시험은 기존 치료에 실패한 내시경 활성 질환이 있는 중등도~중증 활동성 크론병 환자 55명을 등록한 12주간의 공개 라벨 연구였다. 대상자는 불응성이 높은 환자 집단으로, 등록된 환자의 70.9%는 이전에 적어도 하나의 생물학적 제제로 치료받았고, 52.7%는 두 가지 이상의 생물학적 제제를 사용했다.

분석 결과 PRA023군의 26.0%가 내시경적 반응을(사전에 지정된 과거 위약군 12%), 49.1%가 임상적 관해를(사전에 지정된 과거 위약군 16%) 달성했다.

치료 관련 심각한 이상반응, 중단으로 이어지는 이상반응, 연구자가 PRA023과 관련된 것으로 평가한 중증 이상반응 없이 내약성이 우수했다. 보고된 기회 감염이나 주입 반응도 없었다.

사전에 지정된 유전자 마커의 예측력은 대안적 크론병 특이 동반진단 알고리즘을 사용해 검증됐다. 예측력은 전체 환자 집단에서 26%, 내시경 반응군 45.0%였다. 원래 알고리즘은 일부 평가변수에서 제한된 이점을 제공했으나 대안적 알고리즘은 임상 및 내시경 결과 모두에서 향상된 성능을 보여줬다. 프로메테우스는 크론병에 대한 등록 연구에서 이 대안적 알고리즘을 발전시킬 계획이다.

프로메테우스 회장 겸 최고경영자(CEO)인 마크 맥케나(Mark McKenna)는 "궤양성 대장염과 크론병 환자 모두에서 PRA023의 효능은 우리의 기대를 뛰어넘었다"면서 "PRA023과 우리의 정밀 의학 접근 방식이 염증성 장질환 치료의 패러다임을 바꿀 잠재력이 있다고 믿는다"고 말했다.

프로메테우스 최고의료책임자(CMO)인 앨리슨 루오(Allison Luo) 박사는 "PRA023은 크론병에 대한 임상적 개념 증명과 궤양성 대장염 치료에 대한 놀라운 효능을 명확하게 입증했다"면서 "이 유망한 후보를 시장에 출시하는 것을 목표로 3상 연구에서 추가로 평가하기를 기대한다"고 밝혔다.

한편 프로메테우스는 TL1A 표적 치료제 분야에서 퍼스트인클래스(first-in-class) 개발을 노리는 선두주자 중 하나다. 경쟁사로는 화이자(Pfizer)와 로이반트 사이언스(Roivant Sciences), 테바(Teva) 등을 꼽을 수 있다.

화이자와 로이반트는 최근 항-TL1A 의약품 RVT-3101(구 PF-06480605)을 개발하고 상업화하기 위해 새로운 회사 반트(Vant)를 설립했다. 

RVT-3101는 중등도~중증 궤양성 대장염 환자 245명을 대상으로 한 글로벌 2b상 임상시험인 TUSCANY-2를 통해 평가되고 있으며, 그 데이터는 내년 상반기에 나올 것으로 예상된다. 반트는 이 외에도 최근 1상에 진입한 차세대 TL1A 지시 항체에 대해 화이자와 협력할 수 있는 독점 옵션을 보유하고 있다.

테바는 280명을 대상으로 한 크론병과 궤양성 대장염에 대한 2상 RELIEVE UCCD에서 TEV-48574를 평가하고 있다. 이 연구는 2024년 8월에 완료될 예정이다.