[메디게이트뉴스 박도영 기자] 아데노 관련 바이러스 5(AVV5) 기반의 혈우병B 유전자 치료제 에트라나코진 데자파르보벡(Etranacogene dezaparvovec, EtranaDez, AMT-061)이 피보탈 3상 임상연구의 최종 분석에서 긍정적인 장기 결과를 보인 것으로 나타났다. 대부분 부작용이 경증으로 내약성이 우수했고, 임상시험 중 발생한 사망 1건과 간세포암은 치료와 관련 없는 것으로 확인됐다.

7일 관련업계에 따르면 CSL베링(CSL Behring)은 최근 열린 유럽 혈우병 및 유사질환 연합 학회(European Association of Haemophilia and Allied Disorders) 연례회의(EAHAD 2022)에서 HOPE-B 임상시험 최종 데이터를 발표했다. 이 연구는 혈우병B에 대한 최대 규모의 유전자 치료제 연구로, 에트라나데즈 1회 투여 후 참가자들은 18개월째 안정적이고 지속해서 평균 IX 응고인자(FIX) 활성과 지혈 보호 효과를 경험했다.

FIX 대체 요법은 혈우병B와 관련된 출혈을 줄일 수 있지만 FIX 수준을 유지하기 위해 매주 또는 격주로 투여해야 하며, 가끔 관절에서 관찰할 수 없는 미세 출혈을 조절하지 못한다는 한계가 있다. 유전자 치료제는 조작된 유전자가 환자의 결함이 있는 FIX 유전자를 대체해 환자의 신체가 지속해서 FIX를 생성할 수 있도록 한다.

에트라나데즈는 네덜란드 생명공학회사 유니큐어(UniQure)가 개발한 유전자 치료제로, 2021년 5월 CSL베링이 상업화할 수 있는 글로벌 권리를 획득했다.

HOPE-B 연구는 중증 또는 중등증~중증 혈우병B를 앓고 있는 남성 참가자 54명을 대상으로 한 3상 오픈라벨, 단일용량, 단일군 임상시험으로, 53명이 최소 18개월 추적 관찰을 완료했다.

1차 평가변수는 연구자의 판단에 관계없이 모든 출혈을 진출혈(true bleeds)로 간주했을 때 6개월 선행 기관과 비교해 안정적인 FIX 발현 달성 후 52주 조정된 연간 출혈율(ABR)이었다. ABR은 투여 후 7개월에서 18개월까지 측정돼 관찰 기간 동안 정상 상태의 FIX 이식유전자의 발현 가능성이 있음을 확인했다.

연구 결과 에트라나데즈 투여 후 6개월 평균 39.0 IU/dL, 18개월 평균 36.9 IU/dL FIX 활성을 생성했음을 입증할 수 있었다. 투여 후 6개월의 도입기간이 지난 다음 모든 출혈에 대한 ABR은 64%로 감소했고, 모든 FIX 치료 출혈은 77% 줄었다.

또한 에트라나데즈 전체 용량으로 치료받은 피험자의 98%가 예방적 FIX 대체 요법 사용을 중단했으며, 조정되지 않은 평균 연간 FIX 소비량은 전체적으로 97% 감소했다.

에트라나데즈의 부작용은 대부분(80.4%)이 경증으로 간주돼 내약성이 우수했다. FIX에 대한 억제제는 보고되지 않았다. 투여 후 65주 째 77세 환자가 요로폐증 및 심인성 쇼크로 사망한 사례가 1건 있었으나 이 치료와 관련 없는 것으로 확인됐다.

2020년 12월 임상시험에 참여한 환자 1명이 간세포암(HCC) 진단을 받으면서 미국 식품의약국(FDA)은 임상시험을 보류시켰으나, 독립적인 분자 종양 특성화 및 벡터 통합 분석 결과 에트라나데즈 치료와 관련 없는 것으로 결정되면서 2021년 4월 FDA는 보류를 해제시켰다.

HOPE-B 연구에 참여한 독일 프랑크푸르트대학병원(University Hospital of Frankfurt) 볼프강 미에스바흐(Wolfgang Miesbach) 교수는 "최종 18개월 결과를 통해 연구 기간 동안 안정적이고 일관되게 IX 인자 수준을 생성한 에트라나데즈 유전자 요법의 지속성을 확립했으며, 이 치료는 단일 투여로 연간 출혈율을 크게 감소시켰다"면서 "혈우병B는 단일 결함 유전자에서 유래, 완전한 기능을 갖춘 F9 유전자로 대체할 수 있기 때문에 다른 많은 유전 질환과 마찬가지로 유전자 치료의 이상적인 표적이다"고 말했다.

HOPE-B의 연구 책임자인 미국 미시간대학교(University of Michigan) 스티븐 파이프(Steven Pipe) 교수는 "오늘날 FIX 예방 치료의 발전으로 혈우병B 환자의 삶이 의미있게 개선됐지만 많은 환자들이 정기적이고 지속적인 치료에도 심각한 출혈과 기타 합병증 위험을 가지고 있다"면서 "이 연구에서 유전자 요법으로 치료받은 거의 모든 환자에서 예방 요법 사용을 중단할 수 있었다. 또한 일반적으로 이러한 종류의 치료에 해당되지 않는 기존의 중화항체가 있는 사람들에게도 효과적이었다"고 밝혔다.

한편 CSL베링과 유니큐어는 미국과 유럽에서 이번 데이터와 가속 규제 검토 경로를 통해 허가를 받을 수 있도록 규제당국과 협력할 예정이다. 에트라나데즈는 FDA로부터 혁신치료제, 유럽의약품청(EMA)으로부터 우선순위의약품(PRIME) 지정을 받았다.