[메디게이트뉴스 박도영 기자] 일라이 릴리(Eli Lilly and Company)가 개발한 알츠하이머 치료제 도나네맙(donanemab)이 미국 승인 여부 결정을 앞둔 가운데 자문위원회로부터 긍정적인 의견을 이끌어낼 수 있을지 업계의 관심이 쏠리고 있다.

10일 관련업계에 따르면 미국 식품의약국(FDA)은 최근 말초 및 중추신경계 자문위원회 회의를 앞두고 브리핑 문서를 발표, 안전성과 효능에 대한 몇 가지 의문을 제기했다.

릴리는 당초 2상 임상시험의 아밀로이드 플라크 감소를 근거로 도나네맙 신속 승인 신청서를 제출했으나, 장기 안전성을 특성화하기에 불충분하다는 이유로 반려됐다. 이후 중추적 임상 연구인 AACI(TRAILBLAZER-ALZ 2) 결과를 포함한 허가신청서를 제출해 현재 검토 중이다.

이번 검토에서 가장 우려되는 문제 중 하나는 릴리가 통합 알츠하이머병 평가 척도(iADRS)를 중추적 임상시험의 주요 평가지표로 사용한 것이다.

iADRS는 릴리가 개발한 것으로, 기존의 두 가지 알츠하이머 임상 척도인 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog 13)와 알츠하이머병 협력 연구-도구적 일상생활 활동 하위 척도(ADCS-iADL)를 결합해 초기 단계 환자의 치료 효과에 더 민감한 단일 측정으로 기능과 인지를 평가하기 위해 설계됐다.

AACI 연구에서 1차 평가변수는 72주째 iADRS의 기저치 대비 변화였다. 2차 평가변수에는 알츠하이머 임상시험에서 주로 사용되는 표준 일차 유효성 지표인 임상 치매 평가-합계(CDR-SB)와 iADRS의 두 가지 구성 요소인 ADAS-Cog 13 및 ADCS-iADL의 기저치 대비 변화가 포함됐다.

FDA는 "신청자는 중추적 연구인 AACI의 결과를 바탕으로 기존 경로 승인을 위해 허가신청서를 다시 제출했다. AACI 연구는 개발 중 여러 회의에서 논의됐다. 특히 신청인은 연구 수행 중 1차 평가변수를 iADRS로 변경했고, 기관은 이에 동의하지 않았다"고 지적했다.

브리핑 문서에 따르면 이 연구는 처음에 CDR-SB를 1차 평가변수로 해 설계됐으나 연구 진행 중에 변경됐고, FDA는 이에 대해 계속해서 우려를 제기했다.

당시 회의록에는 "두 가지 구성 요소에 대한 유효한 통계적으로 유의미한 치료 효과가 수반되지 않은 iADRS가 1차 유효성 평가로 사용하기에 적합하다는데 동의하지 않는다. 따라서 iADRS를 1차 유효성 평가로 사용해서는 안 된다"고 명시돼 있다.

이어 "도나네맙과 같은 개입이 iADRS에 미치는 영향이 반드시 임상적으로 의미 있거나 개별 성분의 효과를 반영하는 것으로 간주될 수 있는지에 대해 확신하지 못한다"고 언급했다.

회의 후 작성된 메모에서 "AACI 연구는 이미 CDR-SB를 1차 평가변수로 지정해 시작됐으므로 이 접근법을 유지하는 것이 좋다"고 밝혔고, 이후 열린 회의에서도 iADRS를 1차 평가변수로 사용하는 것에 대한 우려를 재차 강조했다.

다만 3상 데이터에 따르면 도나네맙 치료 효능은 긍정적이었다는 점에서 이를 부정적으로만 해석하기는 어렵다. 도나네맙 치료는 1차 평가변수인 iADRS는 물론 전체 환자군에서 76주차 CDR-SB 변화의 감소가 통계적으로 유의미한 것으로 나타났다.

또한 릴리는 18개월 연구 기간 동안 진행 가능성이 높은 참가자를 선별하기 위한 전략으로 PET 영상에서 타우 수치가 높은 참가자를 더 많이 참여시켰다. 타우 수치가 전혀 없거나 매우 낮은 환자는 임상시험에서 제외했다. 이에 타우가 없거나 최소인 환자의 아밀로이드 플라크 감소에 대해서는 확인되지 않았다.

다만 브리핑 문서에서는 "뇌 아밀로이드와 인지 장애가 확인돼 알츠하이머병 기준을 충족하는 참가자는 타우 부담에 관계없이 질병의 근본적인 병태 생리가 동일하다. 약물의 약리학적 효과는 타우 상태에 관계없이 아밀로이드 양성인 환자에서 유사할 것으로 예상된다"면서 "타우가 매우 낮거나 없는 환자를 포함해 타우 부담 스펙트럼에 걸쳐 AACI에서 연구된 집단에서 얻은 효능 결과를 일반화하는 것이 합리적일 수 있다"고 기술했다.

이 외에도 사망률 불균형 문제도 지적됐다. 다만 과도한 사망률은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)과 뇌 출혈로 완전히 설명할 수 없고, 인과 관계를 시사할만한 특이한 사망자 그룹은 없었다고 했다.

이러한 내용을 바탕으로 FDA는 효능 데이터가 알츠하이머 치료에서 도나네맙의 임상적 이점을 입증하는지, 유익성-위해성 평가가 도나네맙의 승인을 뒷받침하는지 여부에 대해 자문위 의견을 요청했다.