MEDI:GATE NEWS 씨케이리제온, 윈트신호전달계 제어하는 NASH 치료제 연구결과 발표

기사입력시간 22.09.21 15:14최종 업데이트 22.09.21 15:14

저분자화합물 KY19334가 CXXC5의 기능을 억제하여 윈트신호전달계 회복을 통해 비알콜성지방간염 (NASH)을 치료하는 작용 기작 모식도. 씨케이리제온이 대사질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)를 회복시켜 작동하는 경구용 비알코올성 지방간염(NASH) 혁신형 신규물질 개발 결과가 논문으로 게재됐다고 21일 밝혔다. NASH는 여러 복잡한 병리기전을 가진 대사 장애로 인해 발생하는 만성 간 질환으로 비만 및 당뇨병 환자에서 볼 수 있다. 아직 치료제는 없으며, 간경변 및 후속 간세포암종(HCC)으로 진행되지 않도록 하기 위해 NASH 치료에 대한 의학적 미충족 수요가 높다. 씨케이리제온 연구팀은 윈트신호전달계가 NASH 유발 마우스뿐만 아니라 대사질환을 앓고 있는 NASH 환자에서 활성이 낮아져 있고, 그 근본 원인이 윈트신호전달계의 음성조절인자인 CXXC5가 과발현돼 생긴다는 것을 발견했다. 또한 CXXC5가 비만-NASH 환자의 간 대사에 관여하는 Wnt/β-카테닌 신호 및 표적 유전자의 억제로 과발현 되는 것을 확인했다. 연구진은 CXXC5가 디셰벌드(Dishevelled)라는 윈트신호전달계 상위단계에서 작용하는 단백질에 결합해 윈트신호전달계의 활성을 저해하는 점에 착안해 CXXC5-Dishevelled 단백질 단백질 결합을 저해하는 물질인 KY19334를 개발했다. KY19334는 과발현된 CXXC5의 기능 억제를 통해 환자에서 억제된 윈트신호전달계를 회복시킨다. GLP-1, TCF7L1, Lgr1을 포함하는 정상적인 대사 및 조직재생에 중요한 역할을 수행하는 타겟 유전자 발현이 증가돼 간 조직 세포 재생을 촉진시킨다. 연구진은 고지방식이사료(HFD)에 사염화탄소(CCl4)로 NASH를 유도한 마우스에 CXXC5의 기능을 저해할 수 있는 저분자화합물(KY19334) 또는 최근 비알콜성지방간염 치료제 임상 3상 시험에서 한계가 있었던 NASH 치료제 후보 약물들인 셀론서팁(Selonsertib) 및 오칼리바(Ocaliva)를 각각 4주 동안 경구 투여했다. 4주 투여 결과, KY19334는 셀론서팁 및 오칼리바 대비 염증, 지방증, 섬유증, 풍선확장, 산화 스트레스 및 세포 사멸 등을 유의하게 억제시켰다. 이는 저분자화합물 KY19334가 간 섬유증을 역전, 간 재생 향상, 다양한 NASH 표현형 질환을 개선시키는 경구용 비알코올성 지방간염 치료제로서 개발 가능성을 시사했다. 이 연구 결과는 19일 실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine)에 게재됐다.

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씨케이리제온, 윈트신호전달계 제어하는 NASH 치료제 연구결과 발표

실험분자의학 발표 논문서 KY19334가 경구용 NASH 치료제로서의 개발 가능성 보여

저분자화합물 KY19334가 CXXC5의 기능을 억제하여 윈트신호전달계 회복을 통해 비알콜성지방간염 (NASH)을 치료하는 작용 기작 모식도.

씨케이리제온이 대사질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)를 회복시켜 작동하는 경구용 비알코올성 지방간염(NASH) 혁신형 신규물질 개발 결과가 논문으로 게재됐다고 21일 밝혔다.

NASH는 여러 복잡한 병리기전을 가진 대사 장애로 인해 발생하는 만성 간 질환으로 비만 및 당뇨병 환자에서 볼 수 있다. 아직 치료제는 없으며, 간경변 및 후속 간세포암종(HCC)으로 진행되지 않도록 하기 위해 NASH 치료에 대한 의학적 미충족 수요가 높다.

씨케이리제온 연구팀은 윈트신호전달계가 NASH 유발 마우스뿐만 아니라 대사질환을 앓고 있는 NASH 환자에서 활성이 낮아져 있고, 그 근본 원인이 윈트신호전달계의 음성조절인자인 CXXC5가 과발현돼 생긴다는 것을 발견했다. 또한 CXXC5가 비만-NASH 환자의 간 대사에 관여하는 Wnt/β-카테닌 신호 및 표적 유전자의 억제로 과발현 되는 것을 확인했다.

연구진은 CXXC5가 디셰벌드(Dishevelled)라는 윈트신호전달계 상위단계에서 작용하는 단백질에 결합해 윈트신호전달계의 활성을 저해하는 점에 착안해 CXXC5-Dishevelled 단백질 단백질 결합을 저해하는 물질인 KY19334를 개발했다. KY19334는 과발현된 CXXC5의 기능 억제를 통해 환자에서 억제된 윈트신호전달계를 회복시킨다. GLP-1, TCF7L1, Lgr1을 포함하는 정상적인 대사 및 조직재생에 중요한 역할을 수행하는 타겟 유전자 발현이 증가돼 간 조직 세포 재생을 촉진시킨다.

연구진은 고지방식이사료(HFD)에 사염화탄소(CCl4)로 NASH를 유도한 마우스에 CXXC5의 기능을 저해할 수 있는 저분자화합물(KY19334) 또는 최근 비알콜성지방간염 치료제 임상 3상 시험에서 한계가 있었던 NASH 치료제 후보 약물들인 셀론서팁(Selonsertib) 및 오칼리바(Ocaliva)를 각각 4주 동안 경구 투여했다.

4주 투여 결과, KY19334는 셀론서팁 및 오칼리바 대비 염증, 지방증, 섬유증, 풍선확장, 산화 스트레스 및 세포 사멸 등을 유의하게 억제시켰다. 이는 저분자화합물 KY19334가 간 섬유증을 역전, 간 재생 향상, 다양한 NASH 표현형 질환을 개선시키는 경구용 비알코올성 지방간염 치료제로서 개발 가능성을 시사했다.

이 연구 결과는 19일 실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine)에 게재됐다.

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박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다

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