[메디게이트뉴스] 임상시험 실행 수는 21세기 들어 놀랍게 증가했다. 2000년에 등록된 임상시험은 총 2119건이었으나 2019년 12월에는 150배나 많은 32만 5592건이었다. 1938년에 미국 식품의약국(FDA)에서 약물을 심사하기 시작한 이래 2018년 12월까지 허가된 약물은 총 1900 가지다. 그 중에서 작년에 총 59가지 약물이 허가됐지만 상업적으로 성공할 가능성이 있는 약물의 몇 가지 되지 않는다(Nature Reviews Drug Discovery 2019. 18: 85-89).

임상시험수가 큰 폭으로 증가한데 비해 허가된 약물의 수나 상업적으로 성공할 가능성이 있는 약물 수는 비슷한데 그 동안 약물개발비와 약 값은 크게 상승했다.

FDA 허가를 받은 약들의 값이 비싼 이유는 생산비 때문이 아니다. 지금까지 통계를 보면 FDA는 평균 5000가지 IND(임상시험 계획 승인, Investigational New Drug)를 통과한 임상시험 결과를 심사해 한가지 약을 승인했다고 한다.

FDA는 질병으로부터 자국민을 보호하기 위해 신약개발을 독려하며 동기를 부여하고 있다. 약 값을 보호해 줌으로서 개발비를 회수할 수 있도록 보장하는 것이 가장 큰 지원방법이다. 개발사 입장에서 보면 임상시험은 성공확률이 낮고 비용이 높으므로 성공한 신약에서 지금까지 실패한 임상시험비용까지 회수해야 한다. 

약은 어떤 과정을 거쳐 개발되기에 약값에 영향을 미칠만큼 개발비가 높은 것일까? 일반인 대부분은 이 과정을 정확하게 이해하지 못하며 제약회사에 투자하는 사람들도 정확하게 이해하는 사람은 많지 않다. 신약개발에 대한 설명을 인터넷 여러 곳에서 확인했는데 한국사람들이 이해하기 쉽게 요약돼 있었다. 정리된 내용을 보면서 한국 사람들은 직관적이고 명민하다는 인상을 받았다.

미국 과학자들은 직관적이거나 암시적인 요약을 받아들이지 않으며, 중요하지 않은 듯한 내용도 논리적이며 세부적인 설명을 요구한다. FDA 규제관들의 입장과 개발사의 관계를 전달하기 위해 신약개발과정을 여섯 단계로 정리해 봤다.


1단계: 목표 유전자(target gene) 발견 및 약물 후보물질 발굴

신약개발에 연계된 연구는 실험실에서 시작된다. 기초연구를 통해 질병의 원인이 되는 단백질(유전자)을 찾는다. 이 과정은 개발사보다 대학 연구실 또는 비영리연구기관에서 이뤄진다. 과학자 한명이 한 유전자를 평생 연구하는 경우도 있다.

예를 들면 활성화된 인산화 효소나 양이 너무 많이 발현되는 세포막에 노출된 호르몬수용체 혹은 G-단백질 등이 암 발생의 원인이다. 특정 단백질이 암의 원인으로 규명되면 이 단백질을 약물 타겟이라고 한다. 타겟 단백질들은 연구논문을 조사하면 수없이 많이 찾을 수 있다.

아래의 3-1단계에서 기술한 IND를 신청하기 전 FDA와 협의할 때는 발표된 논문내용에서 신약개발까지의 연계성을 잘 설명해야 한다.

두번째로 치료용 후보 약물로서 이 타겟 단백질의 기능을 억제하는 물질을 찾아야 한다. 제약회사에서는 가용한 화학물질들과 자체적으로 새로 합성한 화학물질들 중에서 타겟의 기능을 조절하는 물질을 선별한다.

기존 방법은 주로 대량선별(high throughput)방법을 사용했다. 이 단점을 보완하기 위해 타겟에 맞는 저분자약물(small molecule)을 디자인하려는 노력도 했다. 최근에는 컴퓨터의 성능과 인공지능 분야가 발전하면서 이 분야가 태동하고 있다.

새로운 물질을 디자인한 후에는 이 물질들이 타겟 단백질과 상호작용하는 기전을 실험적으로 밝혀야 한다. 이 과정에 동물실험 결과가 포함되는 경우가 많으며 전임상시험 설계 및 임상시험용 신약(Investigational New Drug, IND) 신청에 사용한다.

시험결과는 특허 신청 외에도 논문으로 발표하면 좋다. 이 단계에서 수십만~수백만개의 분자들을 걸러 10여개 후보물질을 발굴하며, 이 과정은 운이 좋으면 1년 정도 소요도지만 10년 가까이 소요되는 경우도 있다. 


2단계: 전임상 시험

전임상 시험을 위해 10개정도 선별해 놓은 후보물질들을 추가적으로 비교 분석해 대표 약물후보 한가지를 선정한다. 이 시험은 사람에게 안전하게 사용할 수 있을 것이라는 기초적인 정보를 얻기 위해 시행한다.

이 시험은 크게 두 가지로 나눠지는데, 한 가지는 시험관 혹은 페트리디시(in vitro)에서 시행하고 한 가지는 모델 동물(in vivo)을 이용해 시행한다. 이 단계에서 약의 효능에 대해 이해하기 시작한다. 예를 들면 항암제를 개발할 경우 쥐에 타겟 암이 발생하도록 한 다음 약을 주입해 암이 치료되는지 확인한다. 이때 뛰어난 치료효과를 보이면 계속실험을 진행한다.

약의 효능은 기본 요건이며 효능에 대한 확신이 필요하지만 안전성에 대한 데이터가 중요하다. 약이 동물의 각 기관에 미치는 영향 및 소화 흡수 대사 배설을 면밀히 조사한다. FDA는 공인기관에서 실행한 안전성 시험결과만 인정하므로 국제적으로 공인된 기관에서 이 시험을 실행해야 한다. 우리나라에도 세 기관이 국제공인을 받았다.

한 가지 물질에 대한 안전성평가시험 비용은 8~10억원 정도이며, 물질 두가지 이상을 섞어야 하면 각 물질에 대한 안전성평가시험을 실시해야 하므로 비용이 배가된다. 맞춤형 항암제로 10개 이상의 암세포 항원들(neoantigens)을 포함시킨 신약 후보에 대한 임상시험을 미국과 유럽에서는 시행 중이다.

기존 법칙에 따르면 전임상시험만 해도 100억원 정도 소요될 수 있는데 규칙을 바꿔 10개를 한 묶음으로 실험한 결과를 사용했는지 명확하지 않다. 개발사에서 실험 데이터를 이용하여 규제기관을 설득했을 것으로 추정된다. 앞으로 FDA의 규제변화를 기대하고 있다.

안전성을 평가받은 50개 물질 중 1개가 임상시험단계로 올라가며 다른 물질들은 포기된다. 


3단계: 임상시험(clinical trial) 

동물을 대상으로 한 시험에서 안정성과 약효가 증명되면 사람에게도 안전하며 효과가 있는지 시험해야 한다. 이 시험을 시행하기 전 계획 단계에서부터 시약허가를 받을 때까지 개발사는 FDA 규제관들의 도움을 어느때라도 요청할 수 있다.

FDA는 신약을 개발해 자국민들이 질병을 치료하기위해 노력하므로 개발사들의 요청을 적극적으로 돕는다. 반드시 FDA와 상의하고 그들의 의견을 최대한 수용하는 것이 좋다. 이 시험을 통과하면 FDA로부터 약물을 독점적으로 판매할 수 있는 권한을 부여 받는데, 과정이 복잡하고 기대수준이 매우 높다(아래 내용 참조). 


3-1단계: 임상시험용 신약(Investigational New Drug, IND) 신청서 접수 

치료효과가 나타난다고 아무 물질이나 사람을 대상으로 실험할 수 없다. 이전에는 돼지의 심장을 사람에게 이식하는 실험도 쉽게 할 수 있었던 때가 있었다. 이런 시험은 여러가지 이유로 실패했으며 그 피해는 환자들의 생명으로 지불되었다. 세월이 지나면서 환자들이 불필요한 위험에 노출되지 않도록 국가에서 감독을 강화했으며, 이제는 사람에게 임상시험을 시행하기 전에 약물과 치료방법에 대하여 FDA의 승인을 반드시 받아야 한다.

개발사는 전임상시험 데이터를 기반으로 한 임상시험계획을 접수해야 한다. 신청한 서류가 접수되면 FDA는 시험에 사용하려는 약물 후보물질의 안전성 및 부작용이 있는지 전임상 시험 결과를 7명의 전문가로 구성된 팀에서 면밀하게 검사한다. 이때 약물의 화학 구조, 개발사에서 믿고 있는 약물의 기전, 약물 생산과정도 같이 조사한다.

FDA에서 제출된 임상시험계획을 승인하면 사람에게 임상시험을 시행할 수 있다. 임상계획이 승인된 날부터 20년간 이 약의 독점권이 보장되는 날이 시작된다. 하루라도 빨리 임상시험을 통과해 판매허가를 받아야 이윤을 극대화 할 수 있다.

임상용 신약(IND) 계획단계에서 개발사에서는 FDA규제관들의 긴밀한 협조를 받는 것이 좋다. 임상시험계획서에 동물실험과 기전실험결과를 바탕으로 치료제를 테스트하는 이유를 프로토콜(protocol)이라고 부르는 세부적인 연구방법으로 문서화 한다.

이 문서에는 ①임상에 참여할 환자의 구체적인 질병상태 ②환자수 ③환자의 치료효과를 확인할 기간 ④대조군을 설정하는 방법 ⑤신약 투여 양 및 투여 방법 ⑥평가항목 및 수집하려는 데이터 종류 ⑦데이터 심사와 분석방법이 포함돼야 한다. IND 신청시 작성된 프로토콜은 임상단계마다 수정될 수 있으나 FDA 규제간과 토의를 거쳐 승인을 받아야 한다.

FDA규제관들은 임상시험에 참여하는 환자들의 안전을 고려해 전통과 규칙을 강조할 것이다. 개발사에서는 혁신신약에 속하는 지금까지 없었던 치료법을 개발하려 하기 때문에 전통적인 방법에는 답이 없을 수 있다. 환자들의 안전을 보장하기위해 원칙을 고수하려는 FDA 규제요원들의 의문점과 염려를 풀어 줄 수 있도록 데이터를 모으고 논리를 개발해야 하며 협의/토의에 참여해야 한다.

FDA는 확언을 하지 않지만 그들에게 암묵적인 동의를 받는 것이 최종허가 받는 단계에서 유리하다. '두 기관은 공동목표를 성취하기 위해 협력하는 공동체다'는 표현이 가장 적합할 것이다.


3-2단계: 임상시험 1상

임상시험 1상은 안전성을 확신하기 위해 시행한다. 일반적으로 건강한 사람 20~80여명에게 약물을 투여해 이 사람들에게 문제를 일으키지 않는지 확인한다. 이 시험에서 사람에게 사용할 수 있는 최대용량을 결정한다. 약이 몸에 흡수돼 최종적으로 제거되는 과정과 부작용을 조사한다. 항암제는 건강한 사람 대신 환자에게 약물을 투여한다. 이때 크게 기대하지는 않지만 약의 효능이 나타나는지도 조사한다.

1상이 끝난 후 뛰어난 효과를 보였다고 선전하는 회사들도 있다. 실제로 1상 결과를 과학전문지에 발표한 경우도 있다. 이런 발전은 매우 고무적인 사인이다. 1상에서 ①사람 몸에서 약의 작용 ②과량 사용시 부작용 ③약효에 대한 개략적인 정보 ④부작용을 낮추고 효과는 높이기 위한 투약방법을 조사하며 2상 계획에 반영한다.

타겟 발굴과정, 전임상시험 결과 및 임상시험 1상 결과를 바탕으로 신속심사(Fast Track), 혁신신약(Breakthrough Therapy), 가속허가(Accelerated Approval) 중 적합한 분야를 신청하면 좋다.


3-3단계: 임상시험 2상

2상에서는 수백명 환자들을 시험에 참가 시키지만 약의 효능을 완전히 증명할 만큼 충분하지는 않다. 참가한 사람들은 약물로 치료하려는 질병을 앓고 있는 환자들이다. 안전성이 여전히 중요한 점이며 특히 약물을 투여한 후 짧은 기간에 나타나는 부작용을 주의 깊게 관찰(monitor)한다.

환자들을 최소한 세 그룹으로 나눠 위약, 낮은 용량, 높은 용량을 투약하며 부작용이 가장 낮게 나타나면서 약효를 보이는 용량을 결정한다. 임상시험에서 알고 싶은 질문을 세부적으로 수정, 임상시험 방법을 최종적으로 결정한다. 약 67%가 떨어지고 33%가 Phase 3으로 진행한다. 이 시험결과에 따라서 약물 효능이 뛰어나다고 판명되면 3상으로 진행한다.

임상시험 3상 디자인을 하기 전 2상 데이터를 가지고 FDA 규제관들과 밀접한 협의를 해야 한다. 이 미팅은 신약 개발과정에서 가장 중요하며 많이 만날수록 좋다. 만나는 횟수와 만나서 협의하는 내용의 질을 높이기 위해 앞에 언급한 특별심사(expedited review, 공식명칭 아님)를 신청한다.

특별심사대상으로 지정되면 FDA와 자주만나 기획과 협의를 통해 공동 목표를 설정할 수 있다. 임상 3상을 시작하기 전 반드시 FDA와 시험방법을 합의하는 것이 좋다. 물론 합의없이 실행해도 된다고 명시돼 있다.

특히 승인된 치료제가 없는 경우에는 혁신신약이어서 FDA의 전문성이 모자랄 수 있다. 이럴 때일수록 FDA와 협업하는 것이 중요하며 협의를 통해서 1차 및 2차 평가지수를 결정해야 승인 받는데 유리하다. FDA에서 충분히 납득이 되고 동의한 후에 임상 3상을 진행하는 것이 좋다.  


3-4단계: 임상시험 3상 

임상시험 중에서 가장 중요한 연구(Pivotal study)이며 가장 비용이 많이 소요되는 연구다. 임상시험 3상을 개발사에서 계획하지만 FDA의 승인을 받아야 한다. 앞에서 기술한 것처럼 FDA 규제요원과 만나면서 협의 과정을 거친다.

참여하는 환자수는 300~3000명이다. 이때 1차평가지수를 설정하며 이 평가지수가 바로 시험에 사용한 약의 성패를 결정하는 주 요소다. 2차 평가지수와 그 외 부수적으로 분석할 내용도 이때 결정한다. 통계적으로 약효를 입증해야 하는데 암 치료제와 같이 약효를 명확하게 볼 수 있는 경우에는 수백명, 백신과 같이 효과를 보려면 자연적인 감염이 필요할 경우에는 수 천명까지 참여시켜야 한다. 10만명 이상 참가한 임상시험도 있다.

이 과정이 약 개발과정에서 가장 돈이 많이 소요된다. 2상보다 기간이 길어 흔하게 나타나지 않는 부작용이 나타날 수도 있다. 5개 임상시험 중에서 평균 1개정도 통과된다. 개발사에서는 3상이 성공한다는 가정하에 대량생산계획을 수립해야 한다. 다음 단계를 준비해 우선심사(Priority Review)를 신청하는 것이 좋다.


4단계; 신약(판매승인)신청 (New Drug Application, NDA) 접수

임상시험 3상이 성공적으로 나타나면 모든 임상시험결과와 전임상시험 결과와 발굴단계에서 생산한 모든 데이터를 종합해 FDA에 신약판매승인신청서를 접수한다. 이 신청서는 최소한 1000페이지 이상이며 1만페이지를 넘는 것도 있다.

임상시험 3상에서는 약의 효능이 가장 중요하며, 만약 부작용 혹은 안전성에 문제가 있다면 약의 효능 때문에 얻는 이점이 부작용 때문에 발생할 고통보다 크다는 사실을 증명해야 한다.

서류가 접수되면 표준심사(Standard review)를 할 경우에는 10개월, 우선심사(Priority Review)를 할 경우 6개월 이내에 가부 결정을 해 주겠다는 암묵적인 약속이 성립된다. 그러나 결정은 약속보다 늦어질 수 있다. 이 영역은 별도로 정리해 다음편에 쓸 예정이다.


5단계: 신약판매승인 결정 

일반적으로 FDA는 가부 결정을 PDUFA(Prescription drug User Fee Act, 처방약물 사용자비용법안) 날짜까지 기다린다. FDA는 약을 '허가', '거절', 혹은 완전한 반응편지 (complete response letter, 이하, 보완요청편지)를 개발사에게 보내어 추가적인 데이터를 요청한다. 거절하는 편지는 거의 보내지 않는다.

보완요청편지를 받으면 개발사에서는 이 요청에 쉽게 응할 수 있는지 확인하고 개발을 계속할 것인지 단념할 것인지 결정해야 한다. 개발사에서는 개발비를 투자 받기위해 '계속 개발한다'고 발표할 가능성이 많지만 투자자들은 편지의 내용을 잘 분석해 봐야 한다.

'허가' 결정을 받으면 약물을 곧바로 환자들에게 사용하도록 생산할 수 있지만 시판전에 생산시설에 대한 현장검사와 서류심사를 거쳐 최종판매 허가를 받아야 한다


6단계: 임상시험 4상 (시판 후 조사)

FDA에서 승인하면 약을 시판할 수 있지만 개발사의 의무가 끝난 것은 아니다. 승인 후에도 FDA는 개발사에게 장기간 추적 주사를 통해서 약이 안전하다는 증거를 제출하라 요구할 수 있다. 개발사는 환자들에게 나타나는 부작용에 대한 리포트를 정규적으로 제출해야 한다. 약물의 안전성이 FDA의 최우선 요구사항이다.

약물 개발기간은 거의 10~15년 되므로 특허로 보호되는 약의 권리는 5~10년 정도 밖에 안된다.


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