[메디게이트뉴스 박도영 기자] PARP 억제제 린파자(Lynparza, 성분명 올라파립)와 임상시험 중인 ATR 억제제 세랄라서팁(ceralasertib, 개발명 AZD6738) 병용요법이 DNA 복제 스트레스 및/또는 DNA 복구 결핍 고형 종양 소아 환자에서 임상적 이점을 줄 수 있다는 연구결과가 나왔다.

영국 버밍엄대학교(University of Birmingham) 암 및 유전체과학연구소 수잔 개츠(Susanne Gatz) 박사가 14~19일(현지시간) 미국 플로리다주 올랜도에서 열린 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2023)에서 AcSé-ESMART 임상시험(NCT02813135)의 1상 일부 결과를 발표했다(Abstract CT019).

개츠 박사는 "우리가 아는 한 성인 종양 유형에서 PARP 억제제와 ATR 억제제 병용요법은 널리 연구되지 않았다"면서 "이번 연구는 소아암에서 내약성이 우수하고 임상적으로 유의한 반응을 이끌어낼 수 있다는 것을 처음으로 입증했다"고 연구 의의를 밝혔다.

AcSé-ESMART는 재발성 또는 불응성 암을 앓고 있는 소아 및 청소년, 젊은 성인 환자에게 암 돌연변이 프로파일에 맞는 치료법을 제공하기 위해 유럽에서 시행되고 있는 바스켓 시험이다. 프랑스, 이탈리아, 스페인, 네덜란드, 영국에 있는 15~20개 센터에서 진행되고 있으며, 연구팀은 지금까지 220명 이상의 소아 환자를 대상으로 종양에 대한 유전체 프로파일링을 실시한 뒤 15가지 치료법(대부분 병용 전략)을 평가해왔다.

이번 발표는 DNA 복구 경로를 표적하는 약제를 평가한 3개군 중 N군에 초점을 맞췄다. 1상 N군에 등록된 환자 모두 반응을 보였으며, 2상은 현재 진행 중이다.

DNA 복구의 일종인 상동 재조합(HR) 기능에 장애가 있으면 세포가 PARP 억제제에 민감하게 반응할 수 있다. PARP 억제제는 HR 결핍이 있는 특정 성인 암, 특히 BRCA1 또는 BRCA2 변이에 효과가 있는 것으로 입증됐다. BRCA1/2 변이가 거의 발견되지 않는 소아 환자에서 PARP 억제제를 가장 잘 사용하는 방법은 아직 명확하지 않다.

개츠 박사는 "소아암 세포는 빠르게 증식하고 복제 스트레스와 ATR에 의존성을 가진다"면서 "소아암이 PARP 억제제에 대한 일종의 일차적 내성이 있을 수 있다고 생각하며, ATR과의 병용이 잠재적으로 이를 극복할 수 있을 것이라 생각한다"고 말했다.

연구팀은 N군에 HR 결핍 또는 복제 스트레스를 유발하는 것으로 추정되는 변이를 보유한 재발성 또는 불응성 고형 종양 소아 및 청소년 환자 18명을 등록했다. 1일 2회 경구용 올라파립(지속 투여)과 세랄라서팁(28일 주기 중 1~14일째 투여)의 세 가지 용량 수준을 평가했다. 2상 권장 용량은 12~18세 환자에서 올라파립 150mg과 세랄라서팁 80mg으로 결정됐다. 12세 미만 소아에 대한 권장 용량은 아직 결정되지 않았다.

환자들은 평균 3.5사이클 치료를 받았다. 5명이 용량 제한 부작용(혈소판 감소증 및 호중구 감소증)을 경험했고, 이 중 2건은 권장 2상 용량에서 발생했다.

솔방울샘모세포종 환자 1명은 부분 반응이 확인돼 11사이클 동안 치료를 받았다. 또 다른 신경모세포종 환자는 치료 9사이클까지 질병이 안정적으로 유지되다가 부분 반응으로 전환됐다. 이 환자는 11사이클 이후 반응이 확인됐으며, 12사이클에도 여전히 치료를 받고 있다. 8사이클 환자 2명과 15사이클 환자 1명도 치료를 계속 받고 있다. 임상적 혜택을 받은 환자 중 BRCA 변이가 있는 환자는 없었다.

개츠 박사는 "소아암은 복잡한 매커니즘에 의해 발생하기 때문에 효과적인 치료법을 찾기 어렵다"면서 "돌연변이 단백질 하나를 표적하는 단일요법은 소아 환자에게 불충분한 경우가 많기 때문에 병용요법과 반응 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요하다"고 설명했다.

또한 그는 "지금까지는 분자적 변화가 반응의 유일한 이유인지는 불분명하다. 연구 특성 상 특정 종양에서 반응 패턴을 식별하기 어려울 수 있다. 그럼에도 이 연구 설계는 특정 변화와 종양 유형의 신호에 대한 예비 징후와 향후 임상시험의 기초를 제공할 수 있다"고 말했다.

연구팀은 등록된 환자의 원시 시퀀싱 데이터, ATM과 같은 주요 표적 단백질의 발현, RNA 시퀀싱 데이터로부터의 반응 바이오마커를 평가할 계획이다.

개츠 박사는 "현재 개발 중인 약물에는 엄청난 가치가 있다. 좋은 임상 또는 전임상 근거가 있다면 현재 적응증이 없는 질병에 더 창의적으로 적용해야 한다"고 말했다.