[메디게이트뉴스 박도영 기자] 면역관문억제제 키트루다(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙)가 다양한 3상 임상 데이터를 발표하면서 비소세포폐암(NSCLC) 1차 치료로 확고하게 입지를 다지고 있다.

MSD는 23일(현지시간) 주요 3상 임상 연구인 KEYNOTE-407에서 키트루다와 항암화학요법 병용요법이 편평성 비소세포폐암 1차 치료로 전체 생존기간(OS)과 무진행 생존기간(PFS)을 유의하게 개선시켰다고 밝혔다. 자세한 데이터는 비소세포폐암 1차 치료에서 키트루다 단독요법을 평가한 3상 KEYNOTE-042와 함께 6월 1~5일 미국 시카고에서 열리는 미국임상종양학회(ASCO)에서 공개될 예정이다.

현재 비소세포폐암에서 키트루다 1차 치료는 PD-L1 발현율에 따른 전략이나 단독요법 또는 항암화학요법, 면역항암제와 같은 다른 약제와의 병용전략 등 다양하게 시도되고 있다. 본지가 폐암에 대한 KEYNOTE 임상 프로그램을 확인해본 결과 3상 단계 임상은, 이미 1차 적응증 허가를 받은 2건 외 3건 더 진행되고 있었다.

PD-L1 발현율 ≥50%에서 사망 위험 37% 낮춰

비소세포폐암 1차 치료에서 키트루다 단독요법을 평가한 3상 임상으로는 먼저 2014년 시작된 KEYNOTE-024가 있다. 이 연구에서는 EGFR이나 ALK 유전자 변이가 없으면서 PD-L1 발현율이 50% 이상인 진행성 비소세포폐암 환자에서 1차 치료제로 키트루다 단독요법과 항암화학요법을 비교했다. 

2016년 국제학술지 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 발표된 논문에서 백금기반 항암화학요법보다 부작용은 적으면서 무진행 생존기간과 전체 생존기간 모두 연장시킨 것으로 나타났다.

논문 데이터 기준 무진행 생존기간 중앙값은 키트루다군 10.3개월, 대조군 6.0개월이었고, 6개월 전체 예상 생존율은 각각 80.2%, 72.4%였다. 반응률도 키트루다군이 44.8%로 대조군 27.8%보다 높았고, 반응 지속 기간 중앙값에 도달하지 못해, 대조군 6.3개월보다 유의하게 길었다.

지난해 10월 일본 요코하마에서 열린 세계폐암학회(WCLC 2017)에서 발표된 장기 추적 데이터에서도 키트루다의 지속적인 생존 혜택이 보고됐다. 2년 이상 추적 관찰했을 때 키트루다는 대조군보다 사망 위험을 37% 낮췄고, 전체 생존 기간은 30.0개월로, 대조군 14.2개월보다 2배 이상 연장시켰다.

PD-L1 발현율이 50% 이상인 비소세포폐암 환자 1차 치료에 대한 3상 임상으로는 BMS의 CTLA-4 억제제 여보이(Yervoy, 성분명 이필리무맙)와의 병용요법을 평가하는 KEYNOTE-598이 진행되고 있다. 지난해 12월 연구가 시작됐고, 아직 데이터가 나오지 않았다.

PD-L1 발현율 ≥1%에서도 키트루다 단독요법 OS 개선

이번 ASCO에서 발표되는 KEYNOTE-042(Abstract #LBA4)는 PD-L1 발현율이 1% 이상인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 1차 치료로 키트루다 단독요법을 평가한 연구다.

4월 초 MSD가 발표한 자료에 따르면, 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)가 수행한 중간 결과에서 일차 유효성 평가변수인 전체 생존기간을 대조군인 백금기반 항암화학요법보다 유의하게 개선시켰다. 안전성 프로파일은 이전에 진행성 비소세포페암에서 보고된 것과 일치했다.

전이성 비소세포폐암에서 키트루다와 표준 화학요법인 세포독성항암제 알림타(Alimta, 성분명 페메트렉시드)+백금 기반 항암화학요법 병용전략을 평가한 KEYNOTE-189 연구도 주목할 만하다. 4월 열린 미국암연구협회(AACR)에서 발표하고, NEJM에 동시 게재된 데이터에서 키트루다 병용요법은 PD-L1 발현과 무관하게 전체 생존기간을 향상시켰다.

10.5개월 추적 관찰 결과 12개월째 전체 예상 생존율은 키트루다 병용군 69.2%, 위약 병용군 49.4%이었고, 모든 PD-L1 카테고리에서 전체 생존 개선을 보였다. 무진행 생존 중앙값도 키트루다 병용군 8.8개월로 위약 병용군 4.9개월보다 유의하게 개선됐다.

이번 ASCO에서는 이 연구에서 건강 관련 삶의 질을 평가한 연구 결과(Abstract #9021)와 전이성 비편평성 비소세포폐암에서 면역요법+화학요법 1차 치료의 잠재적인 비용 효과성을 분석한 연구 결과(Abstract #6612)가 발표된다.

두 번째 연구는 키트루다+알림타+항암화학요법에 대한 2상 임상 KEYNOTE-021 데이터를 사용해 분석한 것으로, 연구팀은 향후 3상 임상인 KEYNOTE-189를 통해 면역요법+항암요법 가치에 대해 재평가할 예정이다.

항암화학요법과의 병용, 전체반응률 2배 높여

올해 ASCO에서 처음 데이터가 발표되는 KEYNOTE-407(Abstract #105)은 치료 경험이 없는 전이성 편평성 비소세포폐암 환자에서 항PD-1 치료제인 키트루다를 카보플라틴, 파클리탁셀 또는 냅-파클리탁셀과 병용했을 때 항암화학요법 단독 대비 전체 생존기간과 무진행 생존기간을 평가한 연구다.

일차 중간분석에서 키트루다를 추가했을 때 전체반응률(ORR)은 항암화학요법 단독으로 썼을 때보다 2배 가까이 높은 것으로 나타났다. 이차 중간분석 결과는 학회에서 확인할 수 있다.

머크연구소(Merck Research Laboratories) 로저 펄뮤터 (Roger M. Perlmutter) 박사는 "1차 치료제로 키트루다와 기존 화학요법의 병용요법은 화학요법 단독 치료에 비해 폐암 환자에서 생존 혜택을 개선시켰다"며 "ASCO 2018 연례학술대회에서 전체 생존 및 무진행 생존 결과가 발표될 것이 기대된다"고 말했다.

한편 미국 식품의약국(FDA)과 한국 식품의약품안전처에서 허가 받은 키트루다의 폐암 1차 치료 적응증은 아직 ▲PD-L1 발현 양성(발현 비율≥50%)으로서, EGFR 또는 ALK 변이가 없는 진행성 비소세포폐암 환자 ▲전이성 비편평 비소세포폐암 환자에서 카보플라틴-페메트렉시드 화학요법과의 병용 요법 두 가지다.

또다른 면역관문억제제인 BMS 옵디보(Opdivo, 성분명 니볼루맙)와 로슈(Roche) 티쎈트릭(Tecentriq, 성분명 아테졸리주맙)도 비소세포폐암 1차 치료 적응증 확대에 도전하고 있지만 아직 최종 승인을 받지는 못했다.

티쎈트릭은 전이성 비편평성 비소세포폐암 1차 치료에 대해 아바스틴(Avastin, 성분명 베바시주맙)과 파클리탁셀, 카보플라틴과의 병용요법으로 적응증을 추가하는 추가하는 바이오의약품 허가신청(sBLA)이 이달 초 FDA에 접수됐고, 9월 승인 결정이 나올 것으로 기대되고 있다.