[메디게이트뉴스 서민지 기자] 내년 5월말까지 제약업계가 니트로사민류 불순물 저감화 조치와 최종 허가변경 등을 앞둔 가운데, 의약품 제조부터 유통까지 발암물질 생성 가능성이 높은만큼 이를 줄일 수 있는 연구가 민관합동으로 많이 이뤄져야 한다는 주장이 나왔다.

식품의약품안전처 의약품연구과 박재현 연구관은 지난 17일 열린 2022년 식품의약품안전평가원·미국약물정보학회(DIA) 워크숍 품질 고도화를 이용한 의약품 전주기 관리세션에서 니트로사민 관리·규제동향에 대해 이같이 밝혔다.

발암물질로 알려진 니트로사민류는 곡물 가공류는 물론 식수, 화장품, 농약 등에도 존재하며, 아필라톡신류와 비슷한 발암물질로 알려져 있다.

의약품 분야는 지난 2018년 고혈압 치료제의 대표적인 성분인 발사르탄에 발암물질인 N-니트로소메틸아민(NDMA)이 검출되면서 국내에 니트로사민류가 처음 이슈가 됐다. 

이어 로사르탄 등 다른 사르탄 계열에서도 니트로사민류의 보고가 잇따랐고, 2019년부터 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민 등에서도 니트로사민류가 검출됐다. 2020년에는 결핵치료제인 리팜피신에서도 니트로사민 불순물이 나왔다.

발암물질 이슈가 계속되자 유럽의약품관리청(EMA)에서 관리전략 만들었고 미국 식품의약국(FDA)도 업계가 활용할 수 있는 가이드라인을 마련했다. 식약처도 올해 7월 니트로사민류 가이드라인을 마련했고, 여기에는 니트로사민류의 위험성 평가시 고려사항과 시험검사방법, 발생평가, 일일섭취기준 결정 등에 대한 내용과 검출시 대응방안 등이 담겨 있다.

지난해에는 금연보조치료제인 바레니클린계열에서에서 성분과 유사한 구조인 니트로사민 계열 불순물 니트로바레니클린(NNV, N-nitroso-varenicline)나왔고, 이후 이 같은 주성분 유사구조의 니트로사민류 검출 보고가 이어지고 있는 실정이다.

박 연구관은 "원료약에서는 일부 시약촉매의 합성과정에서 아민류와의 반응으로 생긴다. 회수 용매나 촉매 오염시에도 발생할 수 있고, 원료약 합성시 머트리얼에서 발생하거나 실제 원료약 합성과정 만들어져 세척을 했음에도 없어지지 않은 경우도 있다"면서 "완제약에서는 완제의 API와 첨가제의 니트로화반응 일으키거나, 1차 포장재의 프린트잉크 등과 반응해서 생길 수도 있다. 정제과제에서 이온 레진 유래나 이동 과정에서 반응하면서 생길 수 있다"고 설명했다.

또한 "메트포르민의 경우 구조 자체에서 디메틸아민이 만들어지거나, 첨가제에 아질산염이 있으면 생길 수 있고, 바레니클린은 주성분이 첨가제의 아질산염과 반응해서 불순물이 발생한다"고 부연했다.
 

박 연구관은 "불순물 관련 상황이 지속적으로 변화 중이다. 처음에는 원료에서 니트로사민류가 검출됐는데, 최근 업계 자체적인 리스트 평가를 실시한 결과, NNV와 같이 주성분 비슷한 구조가 나오고 있다. 이는 주로 니트로소화합물이 포함된 첨가제와 반응을 해서 완제약에서 생성되는 것으로, 제조 공정이나 저장조건에서 API 반응에 따라 형성되는 것으로 보인다"고 밝혔다.

이어 "업계에 요구하는 니트로사민류 관리전략은 3단계로, 우선 지난 2019년 11월 업계 자체적으로 원료약과 완제약에 니트로사민이 발생할 수 있는지 개별적으로 리스크 평가를 하도록 했다. 이어 올해 5월말까지 시험검사를 한 후 결과를 제출토록 요청했고, 마지막으로 오는 2023년 5월말까지 최종 허가변경이나 저감화 조치 등을 하도록 요청했다"면서 "EMA와 FDA는 내년 10월까지 허가변경 조치를 하도록 타임라인을 제시했다"고 말했다.

현재 니트로사민류를 관여하는 식약처 부서는 3곳으로, 의약품관리과는 제약업계가 자율적인 조치를 시행여부를 확인하고 리스크 이밸류에이션, 행정지시 등을 하며, 외국의 니트로사민류 검출에 대해 업계에 다시 요청하는 역할을 한다. 의약품연구과는 검사법과 함께 빠르게 검사할 수 있는 방법 등을 연구하고 내년에는 저감화 연구를 시행할 예정이다.

심사부는 니트로사민을 체계적으로 다루고자 불순물종합평가반 등 이밸류에이션팀을 마련하고, 업계가 제출하는 일일섭취량의 타당성을 평가하며 시험결과 분석평가와 위험성 평가 등을 실시한다.

박 연구관은 "바레니클린 불순물 검출 이후 많은 보고가 이어지고 있어 심사를 논의 중에 있다"면서 "업계는 니트로사민 이슈가 발생하면 식약처에 즉각 보고하고, 보고 내용에는 원인분석 결과와 실제 일일최대 복용량 등에 근거한 검출 수준, 하루 최대치 복용 가능 양 등을 제출해야 한다. 필요시 리스크 플랜도 같이 내야 한다"고 말했다.

이어 "니트로사민이 검출 수준에 따라서 조치하는 게 조금씩 다른데, 기준치의 10% 이하는 별도 조치를 하지 않아도 되고, 10~30% 사이는주기적으로 관리를 하면 된다. 30% 이상에서는 기준을 설정하고 허가 변경을 해야 한다. AI 리밋을 넘어서면 회수 조치를 해야 한다"고 밝혔다.

박 연구관은 "현재 제약사들이 니트로사민류에 대한 자체 평가를 하고 있으며, 오는 2023년까지 지속적으로 니트로사민 검출 보고가 이어질 것으로 예상된다. 얼마나 더 나올지 가늠이 어렵다"며 "실제 이들을 안전하게 관리할 AI리밋도 정하기 어렵고, 나라마다 검출되는 게 달라 고려할 점도 많다"고 했다.

따라서 "앞으로 완제에서 보고되는 니트로사민류를 줄이는 연구를 국내에서 많이 시행해야 한다. 이는 식약처와 업계가 협력을 통해 이뤄낼 수 있으며, 민관이 함께 니트로사민류를 컨트롤하기 위한 소통도 적극적으로 해야 한다"고 강조했다.