카이스트(KAIST)는 최근 생명과학과 김찬혁, 정원석 교수 공동연구팀이 알츠하이머병에 대한 새로운 형태의 단백질 치료제를 개발했다고 밝혔다.

알츠하이머병은 기억상실과 인지장애를 동반하는 노인성 치매의 대표적 원인이다. 알츠하이머병은 뇌에 쌓이는 베타 아밀로이드 응집체(비정상적으로 39~43개의 아미노산으로 잘려진 아밀로이드 조각들의 응집체)에 의한 시냅스 손상과 세포 독성으로 발병한다는 것이 학계와 의료계의 정설이다. 

이를 토대로 수많은 신약개발 노력이 이어져왔음에도 불구하고 베타 아밀로이드를 제거하는 알츠하이머병 치료제가 성공적으로 개발되지 못했다.

실제 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제인 아두헬름이 알츠하이머병의 근원 치료제를 개발, 지난 2021년 6월 미국에서 식품의약국(FDA) 승인이 이뤄졌으나, 치료 효과와 부작용에 관한 논란이 여전히 지속되고 있다.

아두헬름과 같은 항체 기반의 치료제를 처방받은 알츠하이머병 환자들에게서 나타나는 가장 큰 부작용은 뇌 부종(ARIA-E), 뇌 미세혈관출혈(ARIA-H)이다. 부작용은 뇌 염증과 밀접하게 관련돼 있는데, 이는 항체 기반 치료제들이 면역세포에서 발현되는 Fc 수용체를 통해 필연적으로 염증반응을 일으키기 때문이다. Fc 수용체는 베타 아밀로이드 응집체 제거에 필수적인 기능을 하는 만큼, 심각한 염증 부작용을 근본적으로 예방하면서 베타 아밀로이드 응집체를 효과적으로 제거하는 치료제를 개발하는 것이 딜레마였다.
 

이에 연구팀은 기존 항체의 틀에서 벗어나 새로운 기전의 단백질 치료제를 디자인했다. 우리 몸에는 끊임없이 죽어 나가는 세포들을 제거하기 위한 특수한 포식작용 경로가 존재하는데, 연구팀은 이에 관여하는 Gas6라는 단백질을 인위적으로 조작해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 'Gas6 융합단백질'을 개발했다.

이는 알츠하이머병을 유발하는 베타 아밀로이드 플라크(단백질 응집체)를 제거할 수 있는 새로운 형태의 치료제로, 연구팀은 실험을 통해 이 융합단백질(anti-Abeta-Gas6)이 뇌 안에서 선택적으로 베타 아밀로이드를 제거함과 동시에 염증반응을 오히려 억제한다는 것을 증명했다.

기존의 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제가 불확실한 치료 효과와 더불어 심각한 부작용을 일으키는 것이 보고되고 있는 가운데, 이를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 방식의 치료제를 제작한 것이다. 

또한 연구팀은 알츠하이머 질병 쥐 모델을 통해 연구팀이 개발한 융합단백질이 미세아교세포와 별아교세포를 동시에 활용해 뇌 속에 축적된 베타 아밀로이드의 양을 현저하게 줄이는 것을 발견했다. 이는 기존의 항체 치료제가 미세아교세포를 통해서만 베타 아밀로이드를 줄일 수 있는 것에 비해 뚜렷한 이점으로 풀이된다.

동시에 연구팀은 Gas6 융합단백질이 항체 치료제에 의해서 더 악화되는 미세아교세포에 의한 과도한 시냅스 제거 현상을 획기적으로 억제할 수 있음을 밝혔다. 더 나아가 Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 손상된 인지능력과 기억력이 항체 치료제보다도 높은 수준으로 회복되는 결과도 확인했다.

추가로 기존의 항체 기반 치료제를 처방받은 알츠하이머 환자에게서 나타났던 부작용인 뇌 미세혈관 출혈도, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 현저하게 감소하는 것을 연구팀은 증명했다.

연구팀은 "Gas6 융합단백질을 통해서는 베타 아밀로이드가 염증반응 없이 청소되기 때문에 부작용이 낮을 뿐만 아니라 높은 인지기능의 향상도 기대할 수 있다"면서 "이는 새로운 형태의 작용기전을 적용한 최초의 알츠하이머 질병 치료제로, 다양한 퇴행성 뇌 질환과 자가 면역질환에 적용될 것"이라고 전망했다.

KAIST 연구팀은 이번 Gas6 융합단백질 치료기술을 기반으로 지난 2021년 8월에 일리미스테라퓨틱스(Illimis Therapeutics, 대표이사: 박상훈)를 설립했고, 향후 이를 통해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 알츠하이머 치료제(GAIA-Abeta, ILM01) 개발 뿐 아니라, 표적을 타우 등으로 치환하는 치료제도 개발해 다양한 확장, 임상 개발을 계획하고 있다.

KAIST 생명과학과 박사과정 정현철, 이세영 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 메디슨 (Nature Medicine)' 8월 4일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Anti-inflammatory clearance of amyloid beta by a chimeric Gas6 fusion protein).

한편 이번 연구는 KAIST 글로벌 특이점 사업(프렙과제) 및 치매극복연구개발사업단 (KDRC, 단장: 묵인희)의 지원을 받아 수행됐다.