[메디게이트뉴스 박도영 기자] 최근 막을 내린 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2023)에서 제1형 및 제2형 당뇨병의 완치 또는 질병 조정 가능성을 보여주는 임상 데이터가 발표됐다. 둘 모두 초기 단계이고 소규모 연구라는 점에서 향후 더 많은 데이터로 뒷받침할 필요는 있으나 데이터는 고무적이었다.

세포치료제 투여 후 내인성 인슐린 생산…인슐린 사용 줄이거나 중단

먼저 버텍스 파마슈티컬스(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)는 제1형 당뇨병의 기능적 치료에 대한 희망을 보여줬다. 세포 치료제로 치료받은 환자 모두 내인성 인슐린(C-펩타이드)을 생산했으며, 혈당 조절이 개선되며 인슐린 사용을 줄이거나 끊은 것으로 나타났다.

버텍스가 개발하고 있는 줄기세포 유래 완전 분화 섬세포 치료제 VX-880은 포도당 반응성 인슐린 생산을 포함한 췌장 섬세포 기능을 회복시켜 신체의 포도당 수치 조절 능력을 회복시키도록 만들어졌다. 간문맥에 주입해 전달되며, 면역 거부로부터 섬세포를 보호하기 위해 만성 면역 억제 요법이 필요하다.

버텍스는 이번 학회에서 저혈당 인식 장애와 중증 저혈당사건(SHE)이 있는 1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 1/2상 임상시험 파트 A와 B에서 투약한 모든 환자(n=6)의 데이터를 발표했다.

VX-880으로 치료받은 환자 6명은 공복 C-펩타이드(내인성 인슐린 분비량)가 기준치에 도달하지 않았고, 치료 1년 전 저혈당 증상이 재발한 적이 있으며 하루 평균 34.0 유닛의 인슐린이 필요했다.

치료 후 6명 모두에서 내인성 인슐린 분비, 당화혈색소(HbA1c)로 측정한 혈당 조절 개선, 연속 혈당 모니터링 시간 범위 개선, 외인성 인슐린 사용 감소 또는 제거가 나타났다. 90일 이상 추적 관찰한 환자에서는 평가 기간 동안 SHE가 사라졌다.

파트 A에 속한 환자 1명은 목표 용량의 절반을 투여받고 약 9개월 추적 관찰 뒤 나머지 절반 용량을 투여받았다. 이후 동의를 철회하면서(이상반응과 관련 없음) 1차 평가변수에 대한 평가가 불가능했다.

파트 A에서 환자 2명이 12개월 추적 관찰을 받아 1차 유효성 변수를 평가할 수 있었고, 그 결과 기준을 충족했다. 두 환자는 인슐린 독립형 환자였다. A1 환자는 21개월째 당화혈색소 수치가 5.3%로 기준선 8.6%에 비해 줄었고, B1 환자는 12개월째 당화혈색소 수치가 6.0%로 기준선 7.6%에 비해 감소했다. 두 환자 모두 지속적인 혈당 모니터링 결과 95% 이상의 시간 범위 내 혈당 강하를 보였다. 미국당뇨병학회 권장 목표는 70% 이상이다.

파트 B에 포함된 환자 3명에서는 각각 1회 주입으로 목표 용량을 전부 투여받았다. 29~90일 사이 추적 관찰한 결과 내인성 인슐린 분비, 당화혈색소 감소, 혈당 범위 내 시간 개선, 일일 외인성 인슐린 사용량 감소를 나타냈다. 이 환자들에서 보이는 궤적은 앞서 1년 이상 추적 관찰한 환자 2명에서 관찰된 것과 일치했다.

VX-880은 현재까지 투약된 모든 환자에서 일반적으로 내약성이 양호했다. 이상반응 대부분이 경증 또는 중등도였고, VX-880 치료와 관련된 중증 이상반응은 없었습니다. 가장 흔한 이상반응은 탈수, 설사, 저마그네슘혈증, 발진이었다.

독립적인 데이터 검토 위원회는 파트 A와 파트 B의 안전성 및 유효성 데이터를 바탕으로 환자에게 VX-880의 목표 용량 전체를 동시 투약할 수 있는 파트 C로 임상시험을 전환할 것을 권고했다.

버텍스의 제1형 당뇨병 부문 책임자인 펠리시아 파글리우카(Felicia Pagliuca) 박사는 "이번 데이터는 1형 당뇨병 치료의 잠재적 진전을 보여주며, 완치 가능성에 한 걸음 더 다가서게 됐다"고 설명했다.

캐나다 토론토대학교(University of Toronto) 트레버 라이히만(Trevor Reichman) 박사는 "이번 임상시험에서 관찰된 혈당 조절 수준과 SHE 제거 등 여러 환자와 평가지표에 걸쳐 재현 가능한 효능은 외인성 인슐린으로 치료받는 1형 당뇨병 환자에서 거의 볼 수 없다"면서 "1형 환자 중 약 25%만이 권장 당화혈색소 목표인 7.0%를 달성하는 상황에서 이는 정말 주목할 만하다"고 말했다.

이어 그는 "VX-880 치료 1년 후 외인성 인슐린 투여 없이 당화혈색소가 정상화됐다는 것은 역사적인 일이며 1형 당뇨병 커뮤니티가 기다려온 혁신적 치료법이 마침내 현실화될 수 있다는 희망을 제시한다"고 덧붙였다.

버텍스는 26일(현지시간) 론자(Lonza)와 VX-880을 포함한 제1형 당뇨병 세포 치료제 제조를 위한 전략적 협력을 체결했다. 이 협력으로 두 회사는 제품 포트폴리오 제조를 위한 공정 개발 및 규모 확대에 협력하고 미국에 전용 신규 시설을 건설하기 위해 공동 투자한다.

BMF-219, 투여 중단 뒤에도 C-펩타이드 수치 유지

바이오미아 퓨전(Biomea Fusion, Inc.)은 제2형 당뇨병 환자의 혈당이 약 복용을 중단한 뒤에도 낮은 상태를 유지한다는 결과를 발표, 메닌 차단제 BMF-219가 당뇨병에 대한 질병 조정 치료제가 될 가능성을 제시했다.

자가 면역 기능 장애로 인한 1형 당뇨병과 대사 기능 장애로 인한 2형 당뇨병 모두에서 자연 발생의 핵심 요소는 기능성 베타 세포 손실이다. 베타 세포는 췌장에서 발견되며 인슐린 합성과 분비를 담당한다. 당뇨병 환자에서는 베타 세포의 질량과 기능이 감소해 인슐린 분비가 불충분하고 고혈당증이 발생한다.

메닌은 베타 세포의 회전율과 성장에 제공을 거는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 메닌을 억제하면 정상적이고 건강한 베타 세포의 재생을 유도할 수 있을 것이라 기대된다. 이를 바탕으로 바이오미아는 2형 당뇨병 진행을 잠재적으로 중단하거나 역전시킬 수 있는 치료법으로 매닌 저해제 BMF-219를 개발하고 있다. 이 후보 물질은 전임상 연구에서 기능성 베타 세포의 재생, 재활성화, 보존이라는 세 가지 작용기전을 보여줬다.

이번 학회에서 바이오미아는 1/2상 임상연구인 COVALENT-111에 등록한 2형 당뇨병 환자의 첫 두 코호트에서 얻은 새로운 임상 데이터를 발표했다.

참가자 40명이 COVALENT-111의 첫 3개 다중상승용량(MAD) 코호트에 등록됐다.  코호트 1은 건강한 지원자 16명, 코호트 2와 3은 2형 당뇨병 환자로 구성됐다.

연구 결과 BMF-219 마지막 투여 8주 뒤인 12주차 코호트 2와 3에서 치료균의 평균 당화혈색소 수치는 각각 0.1%와 1.0% 감소했다.

코호트 3(4주 동안 음식 없이 하루 1회 BMF-219 100mg 투여) 환자의 50%(n=5/10)가 12주차에 평균 1.49% 당화혈색소 감소를 보였다. 투약 종료 시점인 4주차 평균 감소율 0.9%에 비해 지속해서 개선됐다.

또한 1주차 말 10%, 투여 기간 말(4주차) 40%에 비해 12주차 말에는 60%가 7% 이하의 당화혈색소를 달성했다. 평균 C-펩타이드 발현은 8주차까지 증가했다. HOMA-B도 비슷하게 증가가 관찰됐고 8주차에 안정화됐다. 지속 혈당 모니터링(CGM)으로 측정했을 때 10명 중 7명에서 치료를 중단한 기간(4주~12주 사이) 동안 혈당 범위가 유지되거나 개선됐다.

코호트 2(4주 동안 음식과 함께 하루 1회 BMF-219 100mg 투여)에서는 환자의 50%(n=5/10)가 12주차에 평균 0.94% 당화혈색소 감소를 보였다. 이는 투여 기간 말인 4주차의 0.44%에 비해 114% 추가 감소한 수치다.

당화혈색소 7% 이하를 달성한 환자 비율은 1주차 말 0%, 4주차 말 0%, 12주차 말 10%였다. CGM 측정한 결과 10명 중 6명이 치료를 중단한 기간 동안 혈당 범위가 유지되거나 개선됐다.

위약을 복용한 당뇨병 환자 4명은 12주차에 평균 0.10% 당화혈색소 증가를 보였다.

투여 기간 동안 BMF-219의 내약성은 대체로 양호했고 모든 환자가 치료를 완료했으며 치료 효과의 지속성을 평가하기 위해 계속 추적 관찰 중이다. 용량 감량, 중단 또는 중증 이상 반응은 발생하지 않았다. 증상이 있는 저혈당증, 헤모글로빈 수치의 현저한 변화 또는 기타 치료 관련 이상반응을 보인 환자는 없었다. 치료를 중단한 기간 동안에도 중증 또는 심각한 치료 관련 이상반응은 나타나지 않았다.

바이오미아 최고경영자(CEO) 토마스 버틀러(Thomas Butler)는 "환자들은 BMF-219 투여를 중단한 뒤에도 혈당 조절이 개선됐는데, 이는 메닌의 파괴를 통한 췌장 섬 기능 개선에 의한 것이라 판단된다. 이러한 획기적인 연구 결과는 BMF-219의 잠재적인 질병 조정 효과를 뒷받침한다"고 강조했다.

이어 그는 "당뇨병 치료를 위한 임상시험용 약제 치료를 중단한 뒤에도 C-펩타이드 수치가 유지되는 것은 이번이 처음이다"면서 "특히 흥미로운 점은 치료 4주라는 짧은 기간에 BMF-219의 첫 번째 용량 수준에서 이러한 효과와 혈당 조절을 확인했으며 내약성 데이터도 고무적이었다는 점이다"고 덧붙였다.

바이오미아는 최근 음식 없이 200mg 투여군의 투약을 최근 완료했고 현재 추적 관찰 중이다. 올해 말 최적의 용량 수준을 확인할 수 있을 것으로 예상된다. 이어 2024년 1분기에는 COVALENT -111에 대한 용량 확대를 개시하고, 미국 식품의약국(FDA)의 검토와 피드백에 따라 두 개의 용량 코호트에서 더 긴 치료 기간(최대 12주)을 탐색할 계획이다. 더불어 내년 1분기 1형 당뇨병에서 BMF-219의 잠재적 유용성을 탐색하는 임상 코호트를 개시한다.

버틀러 CEO는 "우리는 추가 용량 수준을 평가하고 있으며 가능한 가장 많은 환자 집단에서 이러한 잠재적 이점을 탐색하기 위해 다양한 투여 기간도 테스트할 것이다"고 말했다.