MEDI:GATE NEWS 씨케이리제온, 신규 알츠하이머 발병 주요인자 발굴

기사입력시간 23.07.04 15:31최종 업데이트 23.07.04 15:31

사진: CXXC5 기능 제어를 통한 윈트신호전달계 활성회복 알츠하이머 치료제 작용기작 모델. 후보물질 KY19334 처리시 해마 등 뇌조직 세포에서 CXXC5-Dvl 결합이 억제돼 알츠하이머병에서 억제된 윈트신호전달계의 활성이 회복돼 GLP-1, ADAM10, NeuroD1, Neurogenin1 등의 뇌기능에 중요한 유전자들과 Lgr5등 조직재생관련 유전자 발현을 회복함. 이어지는 베타아밀로이드, 타우 인산화 등이 억제돼 치료효과가 나타남(자료=씨케이리제온). 씨케이리제온(CK Regeon Inc.)이 윈트신호전달계의 음성되먹임인자인 CXXC5가 알츠하이머 발병을 유발하는 근본 원인 인자임을 발견했으며, 알츠하이머 질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계를 회복시켜 작동하는 경구용 알츠하이머 치료용 혁신형 신규물질을 개발했다고 4일 밝혔다. 윈트신호전달계는 포유류의 초기발생단계는 물론, 성체에서 사고 및 질환으로 손상된 조직재건 등에 기여하는 중요한 재생신호전달계로 알츠하이머 환자조직세포에서 억제돼있으며, 이 신호전달계를 타겟으로하는 치료제 개발은 매력적으로 여겨져 왔다. 하지만 암과의 연관성 등으로, 안전하게 윈트신호전달계를 회복 시키는 것은 신약개발의 한계로 여겨져 왔다. 씨케이리제온 연구진은 윈트신호전달계의 활성을 억제하는 CXXC5라는 음성되먹임조절인자(negative feedback regulator)가 알츠하이머 병을 일으키는 중요 원인임을 발견했다. 세포질 내의 CXXC5 과발현에 따른 윈트신호전달계의 활성화 억제를 통한 뇌질환과 조직재생관련 타겟유전자들의 발현억제에 의한 베타아밀로이드 축적, 타우단백질의 인산화 등이 원인이라는 것이다. 그리고 이 재생성 신호전달계의 활성억제로 조직재생기능이 소실됐기 때문에 치료가 어려움을 알아냈다. 이어진 연구에서 신규 플랫폼기술을 이용해, CXXC5의 기능을 제어 하는 방법을 개발, 이를 안전하게 윈트신호를 활성화 시키는 혁신 알츠하이머 치료제 개발방법으로 제시했다. 연구진이 개발한 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합 억제 저분자화합물 KY19334은 사람의 알츠하이머를 모사하는 대표적인 모델동물인 5XFAD 동물에서 알츠하이머 마커는 물론 행동이상을 크게 개선해 알츠하이머 병을 치료하는 혁신형 치료제로 개발 될 가능성을 보였다. KY19334을 알츠하이머 표현형이 나타나는 시기의 5xFAD에 4주간 경구 투여한 결과, 베타아밀로이드의 축적이 크게 감소했고, 중요 알츠하이머 마커들의 감소와 함께 신경 염증 등이 개선됐다. 또한 활동 및 행동개선 여부를 밝히기 위해, Y-maze, Morris water maze(MWM), Contextual fear conditioning(CFC) 등을 이용해 살펴본 결과 이들 행동 지표들이 모두 정상에 가까운 수준으로 회복된 것을 확인했다. 이 연구는 최근 파마콜로지컬 리서치(Pharmacological Research) 온라인판에 게재됐다.

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씨케이리제온, 신규 알츠하이머 발병 주요인자 발굴

윈트신호전달계 활성 회복을 통한 알츠하이머 환자의 신개념 치료법 제시

사진: CXXC5 기능 제어를 통한 윈트신호전달계 활성회복 알츠하이머 치료제 작용기작 모델. 후보물질 KY19334 처리시 해마 등 뇌조직 세포에서 CXXC5-Dvl 결합이 억제돼 알츠하이머병에서 억제된 윈트신호전달계의 활성이 회복돼 GLP-1, ADAM10, NeuroD1, Neurogenin1 등의 뇌기능에 중요한 유전자들과 Lgr5등 조직재생관련 유전자 발현을 회복함. 이어지는 베타아밀로이드, 타우 인산화 등이 억제돼 치료효과가 나타남(자료=씨케이리제온).

씨케이리제온(CK Regeon Inc.)이 윈트신호전달계의 음성되먹임인자인 CXXC5가 알츠하이머 발병을 유발하는 근본 원인 인자임을 발견했으며, 알츠하이머 질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계를 회복시켜 작동하는 경구용 알츠하이머 치료용 혁신형 신규물질을 개발했다고 4일 밝혔다.

윈트신호전달계는 포유류의 초기발생단계는 물론, 성체에서 사고 및 질환으로 손상된 조직재건 등에 기여하는 중요한 재생신호전달계로 알츠하이머 환자조직세포에서 억제돼있으며, 이 신호전달계를 타겟으로하는 치료제 개발은 매력적으로 여겨져 왔다. 하지만 암과의 연관성 등으로, 안전하게 윈트신호전달계를 회복 시키는 것은 신약개발의 한계로 여겨져 왔다.

씨케이리제온 연구진은 윈트신호전달계의 활성을 억제하는 CXXC5라는 음성되먹임조절인자(negative feedback regulator)가 알츠하이머 병을 일으키는 중요 원인임을 발견했다. 세포질 내의 CXXC5 과발현에 따른 윈트신호전달계의 활성화 억제를 통한 뇌질환과 조직재생관련 타겟유전자들의 발현억제에 의한 베타아밀로이드 축적, 타우단백질의 인산화 등이 원인이라는 것이다. 그리고 이 재생성 신호전달계의 활성억제로 조직재생기능이 소실됐기 때문에 치료가 어려움을 알아냈다.

이어진 연구에서 신규 플랫폼기술을 이용해, CXXC5의 기능을 제어 하는 방법을 개발, 이를 안전하게 윈트신호를 활성화 시키는 혁신 알츠하이머 치료제 개발방법으로 제시했다. 연구진이 개발한 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합 억제 저분자화합물 KY19334은 사람의 알츠하이머를 모사하는 대표적인 모델동물인 5XFAD 동물에서 알츠하이머 마커는 물론 행동이상을 크게 개선해 알츠하이머 병을 치료하는 혁신형 치료제로 개발 될 가능성을 보였다.

KY19334을 알츠하이머 표현형이 나타나는 시기의 5xFAD에 4주간 경구 투여한 결과, 베타아밀로이드의 축적이 크게 감소했고, 중요 알츠하이머 마커들의 감소와 함께 신경 염증 등이 개선됐다. 또한 활동 및 행동개선 여부를 밝히기 위해, Y-maze, Morris water maze(MWM), Contextual fear conditioning(CFC) 등을 이용해 살펴본 결과 이들 행동 지표들이 모두 정상에 가까운 수준으로 회복된 것을 확인했다.

이 연구는 최근 파마콜로지컬 리서치(Pharmacological Research) 온라인판에 게재됐다.

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박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다

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