기사입력시간 21.10.20 17:25최종 업데이트 21.10.20 17:25

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카이스트, 면역관문 신호 극복 차세대 CAT-T세포치료제 개발

현재 국내 림프종 환자 대상 임상시험 진행 중

KAIST(카이스트)는 생명과학과 김찬혁 교수 연구팀이 면역관문 신호를 극복하는 차세대 키메라 항원 수용체 T(chimeric antigen receptor T, CAR-T) 세포치료제를 개발했다고 20일 밝혔다.

CAR-T세포치료제는 우리 몸에서 항암 및 항바이러스 기능에 중요한 역할을 하는 면역세포인 T 세포에 CAR 유전자를 도입, 항암 기능을 증가시킨 유전자 세포 치료제다.

이는 기존의 모든 항암 치료에 불응한 말기 백혈병 환자들을 대상으로 한 임상시험에서 80% 이상의 높은 치료 효과를 보여 '기적의 항암제'로 불리고 있다.

다만 높은 효과는 B 세포성 급성 백혈병과 다발 골수종 같은 혈액암에 국한돼 있으며, 혈액암 중에서도 B 세포성 만성 백혈병과 림프종에서는 상대적으로 치료 효과가 낮고 고형암에서는 효과를 보이는 CAR-T 치료제가 아직 없는 실정이다.
 
사진 = 연구 모식도(카이스트 제공).

연구팀은 CAR-T 세포의 효능을 제한할 수 있는 잠재적인 요소 중 T 세포의 활성을 억제하는 기능을 갖는 면역관문 수용체에 주목했다. T 세포에 발현하는 다양한 면역관문 수용체들은 본래 T 세포가 지속해서 활성화될 때 생기는 부작용을 방지하는 기능을 하고 있으나, 암세포가 이를 악용해 T 세포의 활성을 떨어뜨려 면역계의 작용을 회피하는 메커니즘이 있다.
    
연구팀은 CAR-T 세포 치료제 제작에 사용되는 렌티바이러스 벡터를 2종류의 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA, shRNA)가 CAR 유전자와 함께 발현하도록 개량했다. 

2종의 shRNA를 동시에 발현하는 플랫폼을 기반으로 다양한 조합의 면역관문 수용체들의 발현을 억제해 보았고, 그 결과 PD-1의 발현 억제는 CAR-T 세포의 작용 기능(effector function)을 향상하는 데 비해 TIGIT의 발현 억제는 분화를 지연시켜 생체 내에서 CAR-T 세포의 증식과 지속성을 향상시키는 것을 확인했다.

실제 생쥐를 이용한 백혈병과 림프종 모델에서 이들 shRNA를 통해 T세포의 기능 저하를 유도하는 2종의 면역관문 수용체인 PD-1과 TIGIT의 발현을 동시에 억제했을 때, CAR-T 세포의 항암기능이 향상되는 것으로 나타났다.

카이스트 생명과학과 이영호 박사후연구원이 제1저자 및 공동교신 저자로 참여한 이번 연구는 미국 유전자 세포 치료제 학회(American Society of Gene & Cell Therapy, ASGCT) 공식 학술지인 분자 치료(Molecular Therapy) 10월 온라인 판에 출판됐다(논문명 : PD-1 and TIGIT downregulation distinctly affect the effector and early memory phenotypes of CD19-targeting CAR T cells).

이영호 박사후연구원은 "PD-1과 TIGIT 신호 차단은 CAR-T 세포가 면역억제 현상을 극복할 수 있도록 고안된 새로운 기술 전략으로, 기존 치료제의 효과를 기대하기 힘든 림프종 환자분들에게 꼭 필요한 치료제가 될 전망"이라며 "CAR-T 치료제 개발 경험은 고형암을 포함하는 새로운 치료제 개발에 큰 자양분이 될 것"이라고 말했다. 

이번 연구는 한국연구재단 중견연구자 지원사업 및 과학기술정보통신부 신약개발지원센터 R&D 지원 사업의 지원을 받아 수행됐다.

한편 해당 기술은 김 교수가 공동 창업한 CAR-T 세포 치료제 전문 개발 벤처인 큐로셀에 기술이전돼 올해 3월부터 삼성서울병원에서 기존 항암 치료 후 재발 및 불응하는 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL) 환자를 대상으로 1b/2a 단계 임상 시험이 진행 중이며, 이는 국내에서 국내기술로 시도된 최초의 CAR-T 임상시험이다.

전세계적으로는 활발한 임상이 진행 중이다. 미국은 지난 2017년 최초 2종의 CAR-T 치료제를 허가한 데 이어 산학계의 활발한 연구를 바탕으로 현재까지 총 5종의 CAR-T 치료제가 허가를 받았다. 최근 중국에서 대규모 투자와 공격적인 임상연구가 이뤄지면서, 500여건의 글로벌 CAR-T 임상 중 절반을 진행하는 것으로 알려져 있다. 

서민지 기자 (mjseo@medigatenews.com)
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