린버크, 크론병·궤양성 대장염 급여…적극적인 '점막 치유'로 대장암·심혈관질환 위험 낮춰야
점막 손상 심하면 대장암·심혈관 질환·우울증 등 위험성 높여, 린버크는 점막 치유에도 효과 우수
다양한 표적 치료제 비교한 메타분석 연구에서도 임상적 관해 유도율 및 유지율 가장 높아
사진: 게티이미지뱅크
[메디게이트뉴스 박도영 기자] 염증성 장질환은 소화기관인 장에 원인을 알 수 없는 염증과 궤양이 반복적으로 생기는 자가면역 질환이다. 대표적으로 궤양성 대장염과 크론병이 있다. 조기에 진단받고 치료하지 않으면 복통, 설사, 혈변 등의 증상이 점점 심해져 삶의 질에 큰 영향을 미칠 수 있어 적극적인 치료가 필요하다.
최근 한국애브비의 자가면역 질환 치료제 린버크(성분명 유파다시티닙)가 궤양성 대장염과 크론병에 보험급여를 적용받으면서 치료제 선택의 폭을 넓혔다. 크론병 치료제로 현재까지 적응증 허가와 보험급여를 받은 경구제는 린버크가 유일하다. 린버크는 염증을 유발하는 원인 물질의 신호 전달 경로인 JAK 경로를 차단하는 기전으로 빠르고 강력한 효과를 나타내며, JAK2/3 대비 JAK1에 대한 선택성이 50~100배 가량 높아 다른 JAK 억제제와도 다소 다른 기전을 갖고 있다.
다양한 임상연구에서 유효성과 안전성 확인, 빠른 효과 및 스테로이드 사용 줄이는 이점
린버크는 다양한 임상연구를 통해 유효성과 안전성을 확인했다. 중등도~중증 활동성 성인 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 유도요법 임상연구 두 건에서 린버크 45㎎으로 치료받은 환자의 26%와 33%가 8주차에 각각 임상적 관해에 도달했다(위약군 각각 5%, 4%, P<0.0001). 유지요법 임상연구에서 린버크 15㎎과 30㎎으로 치료받은 환자의 42%와 52%가 각각 52주차에 임상적 관해에 도달했다(위약군 12%, P<0.0001).
린버크는 빠른 효과는 물론 스테로이드 사용을 줄일 수 있다는 이점도 갖고 있다. 유도요법 임상연구에서 임상적 반응은 빠르면 2주 만에 관찰됐으며, 위약군 대비 린버크 치료군에서 2주차에 임상적 반응에 도달한 환자 비율이 더 높았다. 52주차에 린버크 15㎎과 30㎎으로 치료받은 환자의 57%와 68%가 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해를 달성했다(위약군 22%, P<0.001).
중등도~중증 활동성 크론병 환자를 대상으로 한 유도요법 임상연구 두 건에서는 린버크 45㎎으로 치료받은 환자의 40%와 51%가 12주차에 각각 임상적 관해 에 도달했다(위약군 14%, 22%, P<0.001). 유지요법 임상연구에서 린버크 15㎎과 30㎎으로 치료받은 환자의 36%와 46%가 각각 52주째에 임상적 관해에 도달했다(위약군 14%, P<0.001).
크론병 환자에서도 역시 유도요법 임상연구에서 임상적 반응은 빠르면 2주 만에 관찰됐고, 위약군 대비 린버크 치료군에서 2주차에 임상적 반응에 도달한 환자 비율이 더 높았다. 12주차에 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해를 달성한 환자는 각각 37%, 44%였다(위약군 7%, 13%, P<0.001). 더불어, 52주차에 린버크 15㎎과 30㎎으로 치료받은 환자의 35%와 45%가 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해를 달성했다(위약군 14%, P<0.001).
임상연구에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은(≥5%)은 질환(궤양성 대장염 및 크론병)의 악화, 비인두염, 크레아틴 포스포키나제(CPK) 상승 등이었다. 심각한 이상 반응의 비율 및 치료 중단으로 이어진 이상반응 비율은 위약군 대비 린버크군에서 오히려 더 낮았고, 치료와 관련된 사망은 보고되지 않았다.
점막 손상, 대장암·심혈관 질환 등 위험성↑…린버크, '점막 치유'에도 효과적 데이터 보유
염증성 장질환 치료에 좀 더 효과적인 표적 치료제들이 도입되면서 치료 목표 역시 변화하고 있다. 기존에는 증상이 거의 없는 상태를 의미하는 임상적 관해를 최소한의 치료 목표로 삼았다면, 요즘은 장의 염증을 보다 적극적으로 조절함으로써 증상 소실은 물론이고, 내시경 검사에서 장 점막의 궤양이나 염증 없이 낫도록 하는 '점막 치유(mucosal healing)'를 목표해야 한다는 전문가들의 의견이 대두되고 있다.
점막 치유는 재발율, 입원 및 수술 위험성을 낮추는 등 장기적인 질환 치료 결과의 개선과 관련성이 높다. 염증성장질환에서 점막 손상이 제대로 치료되지 않으면 대장암, 심혈관 질환, 우울증 등의 위험성도 높아질 수 있다. 실제로, 염증성 장질환 환자에서 점막에 염증이 있는 경우 점막이 치유된 환자에 비해 대장암이 발생할 위험이 3.5배 더 높고, 다른 인구군에 비해 경동맥 죽상경화증 6.45배, 심부전 2배, 관상동맥질환 2배 가량 위험이 높다는 연구가 있다.
이러한 점에서, 최근 개발되는 약제는 임상연구의 목표 중 하나로 점막 치유를 제시하는 경우가 많다. 린버크 역시 임상적 관해는 물론 점막 치유에 있어서도 우수한 효과가 있다는 근거가 있다. 궤양성 궤양성 대장염 임상연구의 유도요법에서 린버크 45㎎으로 치료받은 환자의 23, 33%가 점막 치유에 도달했으며(위약군 3~5%, P<0.001), 유지요법에서 린버크 15㎎과 30㎎으로 52주간 치료받은 환자의 31%, 44%가 점막 치유에 도달했다(위약군 10%, P<0.001).
또, 크론병 임상연구의 유도요법에서 린버크 45㎎으로 치료받은 환자의 17, 25%가 12주차에 각각 점막 치유에 도달했고(위약군 0, 5%, 명목 P<0.001), 유지요법에서 린버크 15㎎과 30㎎으로 치료받은 환자의 13%, 24%가 각각 52주차에 점막 치유에 도달했다(위약군 4%, 명목 P<0.001).
다양한 표적 치료제 효과 비교한 메타분석 연구에서도 우수성 보여
린버크는 염증성 장질환 치료에 쓰이는 다양한 표적 치료제 간의 효과를 분석한 네트워크 메타분석(network meta-analysis) 연구에서도 우수한 효과가 확인됐다.
사진: 궤양성 대장염 주요 치료 목표 도달 실패 상대 위험도 결과(모든 환자(생물학적제제 경험-미경험 환자)). A=임상적 관해 도달 실패 상대 위험도, B=임상적 반응 도달 실패 상대 위험도, C=내시경적 개선 도달 실패 상대 위험도. (자료=Nicholas E Burr et al. Efficacy of biological therapies and small molecules in moderate to severe ulcerative colitis).
중등도~중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 임상연구 28건(환자 1만2504명)을 분석한 결과, 린버크 45㎎ 1일 1회 요법의 위약군 대비 임상적 관해 도달 실패의 상대 위험도는 0.73, 임상적 반응 도달 실패의 상대 위험도는 0.36, 내시경적 개선 도달 실패의 상대 위험도는 0.65였다. 전반적으로 6~14주의 임상적 관해 및 임상적 반응에서 린버크 45㎎ 1일 1회 요법은 이전에 생물학적제제 치료 경험 유무에 관계없이 모든 환자에서 가장 좋은 결과를 보였다. 또한, 안전성 측면에서도 총 이상반응 발생 건수가 가장 낮았다.
42~54주 유지요법의 경우, 생물학적제제 치료 경험이 없는 환자에서 임상적 반응 및 내시경적 개선에서 린버크 30㎎ 1일 1회 요법이 가장 좋은 결과를 보였고, 생물학적제제 치료 경험이 있는 환자에서 역시 린버크 30㎎ 1일 1회 요법이 임상적 반응, 임상적 관해, 내시경적 개선에서 가장 좋은 결과를 보였다.
사진: 크론병 주요 치료 목표 도달 실패 상대 위험도 결과. A=임상적 관해 도달 실패 상대 위험도(생물학적제제 경험 환자), B=임상적 반응 도달 실패 상대 위험도(생물학적제제 경험 환자), C=임상적 관해 유지 실패 상대 위험도(모든 환자). (자료=Brigida Barberio et al. Efficacy of biological therapies and small molecules in induction and maintenance of remission in luminal).
중등도~중증 내강(Luminal) 크론병 환자를 대상 임상연구 25건(환자 8720명)에 대한 네트워크 메타분석의 임상적 관해 유지에 대한 분석에 따르면, 모든 환자에서 린버크 30m㎎ 1일 1회 요법의 위약군 대비 임상적 관해 유지 실패의 상대 위험도는 0.61이었다. 이는 분석 대상 약제들 중 임상적 관해를 유지하는데 있어 가장 좋은 결과였다.
대한장연구학회 대구경북지회장 김은영 교수(대구가톨릭병원 소화기내과)는 "크론병이나 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 환자들에게 있어서 임상 증상의 완화와 임상적 관해 유지를 유지하는 것은 각 개인의 안녕과 삶의 질 향상에 필수적이다. 이와 함께 장 점막의 치유라는 한단계 더 높은 치료 목표를 달성하는 것은 합병증의 발생을 방지하고 암과 같은 다른 질환에 이환되는 것을 막기 위해 매우 중요한 점이다"면서 "임상연구와 여러 네트워크 메타분석을 통해, 린버크가 크론병과 궤양성 대장염 환자들이 점막 치유와 관해 달성에 크게 기여한다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 경구제라는 특성이 있어 활동성이 높은 20~40대 젊은 환자들의 치료에 유용할 것으로 보인다"고 말했다.
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