MEDI:GATE NEWS 미국 FDA, CAR-T 치료제 개발 제약바이오회사를 위한 지침 초안 발표

기사입력시간 22.03.17 07:28최종 업데이트 22.03.17 07:28

사진: FDA Flickr. [메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 키메릭 항원 수용체(CAR) T세포 치료제 개발에 대한 고려사항을 담은 지침 문서 초안을 15일(현지시간) 발표했다. 지침에는 화학·제조·관리(CMC), 약리학 및 독성학, 임상연구 설계, 분석적 동등성 연구 등에 대한 권장사항이 담겨있다. 이번 지침은 치료를 위해 원하는 표적 항원을 인식할 수 있도록 T세포 특이성이 유전적으로 변형된 인간 유전자 치료제를 개발하는 학계 및 산업계 스폰서를 지원하기 위해 만들어진 것이다. CAR-T 세포 제품에 초점을 두고 있지만 제공되는 정보 및 권장사항 대부분 CAR 자연살해(NK) 세포 또는 T세포수용체(TCR) 변형 T세포와 같은 다른 유전자 변형 림프구 제품에도 적용될 수 있다. CAR-T 세포 설계 및 개발 시 주요 고려사항 CAR는 일반적으로 항원 인식과 신호 전달이라는 두 가지 유형의 도메인을 포함한다. 항원 인식 도메인은 CAR-T 세포가 하나 이상의 표적 항원에 결합하도록 한다. 지침에서는 각 도메인이 표적 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 평가하는 것을 권장하고 있다. 많은 항원 인식 도메인이 CAR-T 세포의 거부 또는 아나필락시스와 같은 기타 안전 위험을 일으킬 수 있는, 인간 면역원성일 수 있는 뮤린 단클론항체에서 파생된다. 지침에 따르면 면역원성을 줄이는 접근 방식이 사용되는 경우 임상시험계획(IND)에 이러한 변경과 표적 결합 및 생물학적 활성에 미치는 영향을 설명하는 것이 좋다. 또한 CAR-T 세포 특이성과 활성에 영향을 미칠 수 있기 때문에 신호 도메인의 기능을 철저히 시연하는 것이 권장된다. CAR-T 세포에서 벡터는 질병 치료를 위한 약리학적 활성을 제공하는 중요한 구성 요소다. 세포 DNA에 통합되는 벡터는 통합되지 않는 벡터에 비해 장기간 이식유전자를 발현시킬 수 있다. 통합 벡터는 지연된 유해 사례 위험을 증가시킬 수 있으므로 통합 벡터를 포함하는 제품에서는 장기 추적 관찰이 권장된다. 벡터는 제조 과정에서 세포 하위집단의 선택 또는 강화를 허용하거나 T세포 지속성 또는 활성을 수정하는 등 추가 기능 요소를 발현할 수 있는데, 각각의 추가 기증 요소는 CAR-T 세포의 안전성과 유효성에 영향을 미칠 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이에 스폰서는 추가 요소의 통합을 지원하는 정당화 및 관련 데이터를 제공하는 것이 권장된다. 제품의 생물학적 기능에 불필요한 이식유전자 서열은 생체 내에서 면역원성이 있거나 제품 지속성 또는 활성에 예상치 못한 다른 영향을 미칠 수 있기 때문에, 불필요한 이식 유전자를 벡터에 포함하지 않는 것이 좋다. 중앙 시설에서 제조되고 투여를 위해 임상 현장에서 배송되는 경우 동결 보존하는 것이 권장된다. 동결보호제 주입과 관련된 위험을 평가해야 하고 품질을 유지하기 위한 해동법이 중요할 수 있다. 운송 과정에서 적절하게 제어할 수 있는 절차도 필요하다. 이는 임상연구를 시작하기 전 IND에 기술돼야 하고 허가 전 검증돼야 한다. CAR-T 세포 제조 및 테스트에서 권장사항 지침에서는 "제품 안전성을 보장하기 위해 CAR-T 세포에는 생존 가능한 오염 미생물이 없어야 한다. 그러나 최종 완제의약품(DP)은 세포가 기능적이어야 하기 때문에 멸균될 수 없다"면서 "따라서 제조는 현재의 우수제조관리기준(CGMP) 조건에서 검증된 무균 공정을 사용해 수행해야 한다"고 밝혔다. IND에는 350개의 개발 또는 엔지니어링 배치 생산을 통해 제안된 제조 공정에 따라 CAR-T 세포를 생산할 수 있는 능력을 입증하는 정보가 포함돼야 한다. 환자 유래 세포를 이용한 자가 CAR-T는 질병 상태나 이전 치료 또는 고유한 환자 특성에 따라 제조에 영향을 미치는 특성을 가질 수 있기 때문에 경우에 따라 추가 제조 공정 개발이 권장될 수 있다. 또한 지침에서는 "유지 및 보관 시간을 알기 위해 CAR-T 세포에 대한 안정성 연구를 수행할 것을 권장한다. 새로운 CAR-T 세포를 투여할 계획이라면 최종 제형과 투여 사이의 의도된 유지 시간에 대한 안정성 정보를 제공하는 것이 좋다"면서 "건강한 기증자 물질로 제조된 제품은 자가 CAR-T 세포의 안정성 프로파일을 정확하게 나타내지 않을 수 있다. 따라서 환자 재료로 제조된 제품을 안정성 연구에 포함할 것을 권장한다"고 설명했다. CAR-T 세포 분석 시험에는 복잡한 분석과 제품별 생물학적 분석 개발이 필요할 수 있기 떄문에 스폰서는 개발 초기 단계에서 분석 개발을 시작하고 제품을 특성화하기 위해 다양한 분석을 사용할 것이 권장된다. 분석법을 변경한다면 분석법 변경이 CAR-T 세포 평가에 어떤 영향을 미치는지 결정하기 위해 위험 평가를 수행해야 한다. 분석 방법론에 주요 변경 사항이 있는 경우 분석 성능 특성이 허용 가능한 상태로 유지되도록 분석을 재검증하는 것이 필요하다. FDA는 "제품 개발 또는 승인 이후 CAR-T 세포 설계 또는 제조 공정, 제조 시설에 변경사항이 있을 수 있음을 알고 있다"면서 "최종 용기, 배양 중 사용된 사이토카인 등 CAR-T 세포 제품 수명 주기 동안의 변경은 제품 품질 또는 안전성, 효능, 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 각 변경은 사례별로 평가되며 스폰서가 이러한 변경을 고려해 의사소통할 것을 권장한다"고 설명했다. 연구집단과 치료계획 등 임상시험 시 고려사항 임상시험 관련 FDA는 "초기 단계 임상시험에서는 이용 가능한 의학적 치료에 적절한 반응을 보이지 않거나 사용할 수 있는 치료 옵션이 없는 중증 또는 진행성 질환을 가진 피험자를 등록하는 것을 고려해야 한다"면서 "이용 가능한 치료법이 있다면 FIH(first-in-human) CAR-T 세포의 알려지지 않은 이점이 치료법과 관련된 위험을 정당화하지 못할 수 있다. 모든 연구에서 IND 제출은 제안된 연구 모집단에 대한 근거와 정당성을 제공해야 하고, 사전 동의 문서에서 시험과 관련된 위험을 설명해야 한다"고 밝혔다. 이어 "CAR-T 세포의 항종양 효과는 암세포에서 발현되는 동족항원의 결합에 달려 있으므로 종양이 CAR-T 세포가 표적하는 항원을 발현하는 환자를 등록하는 것이 필수다"면서 "항원이 B세포 악성종양에서 CD19 발현과 같이 거의 모든 종양 세포에서 발현되고 상업적으로 이용 가능한 시험으로 검출되지 않는다면 항원 검출을 위한 시험은 일반적으로 동반 진단 시험으로 간주된다"고 덧붙였다. 장기 추적 관찰 측면에서는 시험 대상자에 투여된 CAR-T 세포의 지속 기간 또는 지속성을 결정하기 위한 계획을 설명해야 한다. 세포 지속성을 평가하기 위한 분석 방법은 자세히 설명할 필요가 있다. 시험 중 사망이 발생하면 CAR-T 세포의 지속성과 활성을 평가하기 위한 사후 연구 계획을 고려해야 한다. CAR-T 세포를 받은 피험자의 추적 관찰 기간은 기저 질환과 CAR-T 세포의 지속성, CAR 벡터에 따라 다른데, 통합된 이식유전자를 포함해 CAR-T 세포로 치료한 뒤 15년 동안 추적해야 한다. 동종 CAR-T 세포로 치료 받은 환자에서는 추가로 임상 모니터링 시 이식편대숙주질환(GVHD)의 증상 및 징후에 관한 정보 수집 계획이 포함돼야 한다. FDA는 "지침의 권장사항 대부분 다른 유전자 변형 림프구 제품에도 적용될 수 있는데, 지침에서 권장하는 것 이상의 고려사항은 특정 제품 및 제조 프로세스에 따라 다르다"면서 "관련 제품에 대한 고려사항을 논의하기 위해 IND 제출 전 바이오의약품평가연구센터(CBER)의 조직및첨단치료제국(OTAT)와 상의할 것을 권장한다"고 밝혔다.

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미국 FDA, CAR-T 치료제 개발 제약바이오회사를 위한 지침 초안 발표

CAR-NK·TCR-T 세포 치료제 등에도 적용…CMC와 임상연구설계·분석법 등에 대한 권장사항 담아

[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 키메릭 항원 수용체(CAR) T세포 치료제 개발에 대한 고려사항을 담은 지침 문서 초안을 15일(현지시간) 발표했다. 지침에는 화학·제조·관리(CMC), 약리학 및 독성학, 임상연구 설계, 분석적 동등성 연구 등에 대한 권장사항이 담겨있다.

이번 지침은 치료를 위해 원하는 표적 항원을 인식할 수 있도록 T세포 특이성이 유전적으로 변형된 인간 유전자 치료제를 개발하는 학계 및 산업계 스폰서를 지원하기 위해 만들어진 것이다. CAR-T 세포 제품에 초점을 두고 있지만 제공되는 정보 및 권장사항 대부분 CAR 자연살해(NK) 세포 또는 T세포수용체(TCR) 변형 T세포와 같은 다른 유전자 변형 림프구 제품에도 적용될 수 있다.

CAR-T 세포 설계 및 개발 시 주요 고려사항

CAR는 일반적으로 항원 인식과 신호 전달이라는 두 가지 유형의 도메인을 포함한다. 항원 인식 도메인은 CAR-T 세포가 하나 이상의 표적 항원에 결합하도록 한다. 지침에서는 각 도메인이 표적 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 평가하는 것을 권장하고 있다.

많은 항원 인식 도메인이 CAR-T 세포의 거부 또는 아나필락시스와 같은 기타 안전 위험을 일으킬 수 있는, 인간 면역원성일 수 있는 뮤린 단클론항체에서 파생된다. 지침에 따르면 면역원성을 줄이는 접근 방식이 사용되는 경우 임상시험계획(IND)에 이러한 변경과 표적 결합 및 생물학적 활성에 미치는 영향을 설명하는 것이 좋다.

또한 CAR-T 세포 특이성과 활성에 영향을 미칠 수 있기 때문에 신호 도메인의 기능을 철저히 시연하는 것이 권장된다.

CAR-T 세포에서 벡터는 질병 치료를 위한 약리학적 활성을 제공하는 중요한 구성 요소다. 세포 DNA에 통합되는 벡터는 통합되지 않는 벡터에 비해 장기간 이식유전자를 발현시킬 수 있다. 통합 벡터는 지연된 유해 사례 위험을 증가시킬 수 있으므로 통합 벡터를 포함하는 제품에서는 장기 추적 관찰이 권장된다.

벡터는 제조 과정에서 세포 하위집단의 선택 또는 강화를 허용하거나 T세포 지속성 또는 활성을 수정하는 등 추가 기능 요소를 발현할 수 있는데, 각각의 추가 기증 요소는 CAR-T 세포의 안전성과 유효성에 영향을 미칠 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이에 스폰서는 추가 요소의 통합을 지원하는 정당화 및 관련 데이터를 제공하는 것이 권장된다.

제품의 생물학적 기능에 불필요한 이식유전자 서열은 생체 내에서 면역원성이 있거나 제품 지속성 또는 활성에 예상치 못한 다른 영향을 미칠 수 있기 때문에, 불필요한 이식 유전자를 벡터에 포함하지 않는 것이 좋다.

중앙 시설에서 제조되고 투여를 위해 임상 현장에서 배송되는 경우 동결 보존하는 것이 권장된다. 동결보호제 주입과 관련된 위험을 평가해야 하고 품질을 유지하기 위한 해동법이 중요할 수 있다. 운송 과정에서 적절하게 제어할 수 있는 절차도 필요하다. 이는 임상연구를 시작하기 전 IND에 기술돼야 하고 허가 전 검증돼야 한다.

CAR-T 세포 제조 및 테스트에서 권장사항

지침에서는 "제품 안전성을 보장하기 위해 CAR-T 세포에는 생존 가능한 오염 미생물이 없어야 한다. 그러나 최종 완제의약품(DP)은 세포가 기능적이어야 하기 때문에 멸균될 수 없다"면서 "따라서 제조는 현재의 우수제조관리기준(CGMP) 조건에서 검증된 무균 공정을 사용해 수행해야 한다"고 밝혔다.

IND에는 350개의 개발 또는 엔지니어링 배치 생산을 통해 제안된 제조 공정에 따라 CAR-T 세포를 생산할 수 있는 능력을 입증하는 정보가 포함돼야 한다. 환자 유래 세포를 이용한 자가 CAR-T는 질병 상태나 이전 치료 또는 고유한 환자 특성에 따라 제조에 영향을 미치는 특성을 가질 수 있기 때문에 경우에 따라 추가 제조 공정 개발이 권장될 수 있다.

또한 지침에서는 "유지 및 보관 시간을 알기 위해 CAR-T 세포에 대한 안정성 연구를 수행할 것을 권장한다. 새로운 CAR-T 세포를 투여할 계획이라면 최종 제형과 투여 사이의 의도된 유지 시간에 대한 안정성 정보를 제공하는 것이 좋다"면서 "건강한 기증자 물질로 제조된 제품은 자가 CAR-T 세포의 안정성 프로파일을 정확하게 나타내지 않을 수 있다. 따라서 환자 재료로 제조된 제품을 안정성 연구에 포함할 것을 권장한다"고 설명했다.

CAR-T 세포 분석 시험에는 복잡한 분석과 제품별 생물학적 분석 개발이 필요할 수 있기 떄문에 스폰서는 개발 초기 단계에서 분석 개발을 시작하고 제품을 특성화하기 위해 다양한 분석을 사용할 것이 권장된다.

분석법을 변경한다면 분석법 변경이 CAR-T 세포 평가에 어떤 영향을 미치는지 결정하기 위해 위험 평가를 수행해야 한다. 분석 방법론에 주요 변경 사항이 있는 경우 분석 성능 특성이 허용 가능한 상태로 유지되도록 분석을 재검증하는 것이 필요하다.

FDA는 "제품 개발 또는 승인 이후 CAR-T 세포 설계 또는 제조 공정, 제조 시설에 변경사항이 있을 수 있음을 알고 있다"면서 "최종 용기, 배양 중 사용된 사이토카인 등 CAR-T 세포 제품 수명 주기 동안의 변경은 제품 품질 또는 안전성, 효능, 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 각 변경은 사례별로 평가되며 스폰서가 이러한 변경을 고려해 의사소통할 것을 권장한다"고 설명했다.

연구집단과 치료계획 등 임상시험 시 고려사항

임상시험 관련 FDA는 "초기 단계 임상시험에서는 이용 가능한 의학적 치료에 적절한 반응을 보이지 않거나 사용할 수 있는 치료 옵션이 없는 중증 또는 진행성 질환을 가진 피험자를 등록하는 것을 고려해야 한다"면서 "이용 가능한 치료법이 있다면 FIH(first-in-human) CAR-T 세포의 알려지지 않은 이점이 치료법과 관련된 위험을 정당화하지 못할 수 있다. 모든 연구에서 IND 제출은 제안된 연구 모집단에 대한 근거와 정당성을 제공해야 하고, 사전 동의 문서에서 시험과 관련된 위험을 설명해야 한다"고 밝혔다.

이어 "CAR-T 세포의 항종양 효과는 암세포에서 발현되는 동족항원의 결합에 달려 있으므로 종양이 CAR-T 세포가 표적하는 항원을 발현하는 환자를 등록하는 것이 필수다"면서 "항원이 B세포 악성종양에서 CD19 발현과 같이 거의 모든 종양 세포에서 발현되고 상업적으로 이용 가능한 시험으로 검출되지 않는다면 항원 검출을 위한 시험은 일반적으로 동반 진단 시험으로 간주된다"고 덧붙였다.

장기 추적 관찰 측면에서는 시험 대상자에 투여된 CAR-T 세포의 지속 기간 또는 지속성을 결정하기 위한 계획을 설명해야 한다. 세포 지속성을 평가하기 위한 분석 방법은 자세히 설명할 필요가 있다. 시험 중 사망이 발생하면 CAR-T 세포의 지속성과 활성을 평가하기 위한 사후 연구 계획을 고려해야 한다.

CAR-T 세포를 받은 피험자의 추적 관찰 기간은 기저 질환과 CAR-T 세포의 지속성, CAR 벡터에 따라 다른데, 통합된 이식유전자를 포함해 CAR-T 세포로 치료한 뒤 15년 동안 추적해야 한다.

동종 CAR-T 세포로 치료 받은 환자에서는 추가로 임상 모니터링 시 이식편대숙주질환(GVHD)의 증상 및 징후에 관한 정보 수집 계획이 포함돼야 한다.

FDA는 "지침의 권장사항 대부분 다른 유전자 변형 림프구 제품에도 적용될 수 있는데, 지침에서 권장하는 것 이상의 고려사항은 특정 제품 및 제조 프로세스에 따라 다르다"면서 "관련 제품에 대한 고려사항을 논의하기 위해 IND 제출 전 바이오의약품평가연구센터(CBER)의 조직및첨단치료제국(OTAT)와 상의할 것을 권장한다"고 밝혔다.

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박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다

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