[메디게이트뉴스 서민지 기자] 코로나19 팬데믹으로 1년여만에 백신 개발과 상용화가 완료되면서, mRNA를 비롯해 리보핵산(RNA)이라는 플랫폼 기술에 대한 제약바이오업계 관심이 급증하고 있다.

큐로셀·바이오오케스트라·오토텔릭바이오 등은 최근 열린 신한헬스케어포럼에서 자사의 RNA 기술 기반의 플랫폼을 공유하고, R&D 파이프라인 현황과 상용화 계획 등을 발표했다.
 

큐로셀은 항암면역세포치료제를 개발하는 기업으로, 65명의 연구진으로 구성돼 있다. 대전연구소에서는 CAR-T 기초연구, 제품생산 제조기술 연구, 디스커버리 조직 등이 있으며, 삼성서울병원 미래의학관 내 위치한 서울GMP시설은 환자 임상과 의약품 생산 등을 담당한다. 

큐로셀의 플랫폼은 면역관문수용체를 CAR-T로 적용하는 OVIS™ 기술이다. 길리어드 예스카타, 노바티스 킴리아, BMS 브레얀지&아베크마로 알려진 CAR-T와 MSD 키트루다, BMS 옵디보, 로슈 여보이&티쎈트릭 등의 면역관문억제제 융합시켜 만들어낸 것이다. 

현재 유전자 조작을 통해 PD-1 발현과 TIGIT 단백질 발현을 억제하는 RNA를 넣은 2세대 OVIS™ 기술을 확보, 유럽과 일본, 한국 등의 특허를 완료했다. 구체적으로 짧은 헤어핀 형태의 shRNA(Short Hairpin RNA, shRNA)를 개발해 mRNA 수를 감소시켜 PD-1과 TIGIT의 발현을 억제하는 방식이다.

큐로셀 김건수 대표는 "자사의 플랫폼 기술을 적용시 혈액암은 물론 고형암에도 적용 가능하며, 유전자 조작된 CAR-T세포에만 작용해 항체 병용에 따른 부작용이 없다"면서 "실제 PD-1항체와 CAR-T 병용시 면역관련 전신 부작용 발생 사례가 보고된 바 있다"고 밝혔다.

김 대표는 "현재 2세대 OVIS™ 기술을 토대로 CD19를 타깃하는 CAR-T 치료제 CRC01를 개발 중이며, 이는 동물실험을 통해 기존 CAR-T 치료제 대비 약효가 현저히 개선되는 것으로 나타났다"면서 "같은 타깃 치료제인 킴리아는 PD-1 발현과 TIGIT 단백질 발현을 모두 억제할 수 없고, 2020년 임상1상에 들어간 카리부사이언스의 CB-010은 PD-1 발현만 억제한다. 때문에 PD-1 발현과 TIGIT 단백질 발현을 모두 억제하는 자사 후보물질이 가장 경쟁력이 있다고 판단된다"고 말했다.

큐로셀의 파이프라인을 보면, CD19를 타깃해 거대미만성림프종을 적응증으로 하는 후보물질은 임상 2상을 진행 중이며, 65명의 데이터를 확보한 후 오는 2024년 2월에 신약허가 신청을 제출할 계획이다. 해당 후보물질은 최저 용량의 CRC01이 투여된 코호트1 임상에서 환자 4명 중 3명에서 완전관해(CR)를 획득한 바 있다.

김 대표는 "거대미만성림프종의 1차치료는 전신항암투약, 2차는 조혈모세포이식이고 3차에서 다양한 항암제를 사용한다. 국내 환자가 매년 3000명씩 나오고 절반은 3차치료까지 가는 상황"이라며 "특히 킴리아의 건강보험 적용이 가능해지면서, 추후 차별성을 갖춘다면 충분히 국내에서 높은 약가를 받으면서 지속가능한 수익모델이 마련될 것"이라고 내다봤다.

또한 "급성림프모구백혈병 적응증은 임상 1상 IND를 승인받고 임상 착수를 준비 중이다. 킴리아는 성인데이터가 없고 재발성, 불응성 성인백혈병 대상으로 FDA 승인을 받았으나 국내 허가계획이 없는 길리어드 예스카타는 완전관해가 65% 정도로 자사 후보물질의 경쟁력이 있다고 본다"올해 8월부터 10명의 환자를 대상으로 안전성과 유효성을 평가하고 임상을 확대해 나갈 것이라고 설명했다.

이외에도 다발성골수종 적응증 후보물질은 비임상을, 이외에도 호지킨림프종, T세포림프종, 급성골수성백혈병, 전립선암 등에 대한 후보물질평가를 진행 중이라고 부연했다.

김 대표는 "OVIS™ 기술을 적용한 혁신신약과 베스트인클래스 CAR-T 제품 개발을 목표로 국내 상용화와 해외 기술수출을 동시에 하는 투트랙 전략을 추진하고 있다"며 "삼성서울병원 내 임상용 GMP외에도 대전에 오는 2023년 완공을 목표로 800여명의 환자 치료가 가능한 상업용 CAR-T GMP 시설(5240평)을 마련할 계획"이라고 했다.

바이오오케스트라, 모더나 설립자가 최고의학책임자로 참여해 미국 임상 담당
 

바이오오케스트라는 RNA 기반 치료제를 개발하는 기업으로, 모더나 설립자 루이스 오데아(Louis O'Dea) 박사를 최고의학책임자로(CMO)로 두고 78명의 연구진들이 신약개발을 추진하고 있다.

바이오오케스트라의 대표 파이프라인은 anti-miRNA 기반의 알츠하이머 치매 치료제 BMD-001며, 자체 개발한 RNA 물질이 뇌질환장벽과 뇌세포에 전달하도록 하는 나노입자다. 쉽게 표현하면 뇌 세포를 리프로그래밍해서 뇌 속에서 의사 역할을 하게 하는 방식이다. 

BMD-001는 치매 환자의 뇌 세포 수천개 중 브레인에 485-3p를 억제하는 것이 큰 특징인데, 이는 알츠하이머 환자에서 과발현돼 있고 퇴행성 뇌질환과 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 실제 동물실험을 통해 정상상태의 마우스에 485-3p를 과발현시켰을 때 신경염증을 비롯 아밀로이드베타, 타우단백질 등이 복합적으로 나타났고, BMD-001을 투입시 해당 물질들이 50% 정도 줄어드는 효과가 나타났다.

류진협 대표는 "mRNA 치료제는 넘어야 할 산이 많다. 긴 시퀀스기 때문에 독성 문제, 반복투여 문제 등을 해결하는 방향으로 가야 하며, 전달체인 LNP는 특허장벽이 매우 높아 신약연구 바이오텍 간 경쟁이 극심한 상황"이라면서 "이에 자사는 완전히 다른 포뮬레이션을 개발했다. 펩타이드라피드를 쓰지 않아서 안전하고 LNP보다 안정성 높은 물질"이라고 소개했다.

뇌로 바로 가면서도 효소 분해를 막고 여러 RNA를 센싱하도록 해야 하는 데 이 같은 문제를 해소한 브레인 딜리버리 시스템을 마련했다는 것이다.

류 대표는 "비임상시험을 통해 정맥주사시 뇌세포에 잘 들어가면서 안전성이 뛰어난 것을 확인했고, 약물 노출시 뇌는 물론 CNS(중추신경계) 전 지역의 세포 안 농도가 낮아졌다. 즉 약물 흡수력이 높아 뇌에 노출만 된다면 효과가 상당할 것으로 예측된다"며 "현재 허가받은 약물(아두카누맙)은 1시간 정도의 링거방식 투여가 이뤄져야 하고 퇴행성 질환의 조절이 어렵기 때문에 정맥주사로 50% 감소 효과를 보인 자사 후보물질의 경쟁력이 충분하다고 본다"고 밝혔다.

이어 "뇌세포 사멸을 막고 뉴런과 뇌면역세포가 활성화되며 이들이 아밀로이드베타를 죽이고 데미지입은 스파인을 회복시키는 등 리프로그래밍이 이뤄지기 때문에 1번의 정맥주사만으로 치료효과 오랫동안 유지될 것"이라며 "이는 내년 글로벌 임상1상에 들어갈 예정이며, 내년 상장(IPO)을 추진해 확보된 자금 임상시험과 GMP시설 등에 투입할 예정"이라고 했다.

이외에도 바이오오케스트라는 엑소좀 기반 바이오마커 측정 기술을 통해 퇴행성 뇌질환 정도 측정 가능한 진단기기, SK바이오팜과 공동으로 개발하는 뇌전증 신약 후보물질 등의 파이프라인을 확보하고 있다.

오토텔릭바이오, 표적 mRNA에 선택적 결합하는 ASO 기술 활용 플랫폼으로 혁신신약 개발 

한편 오토텔릭은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense Oligonucleotide, ASO) 기술을 통해 ASODE 플랫폼을 마련, 면역표적 이중기능 항암제, 병용요법 면역항암제, 비알콜성지방간염(NASH) 등 혁신 신약을 개발하고 있으며, 수익 모델 창출을 위해 제일약품과 고혈압과 당뇨병 복합개량신약도 공동 연구 중이다.

ASO는 표적 유전자의 mRNA 서열에 상보적인 결합을 하는 단일가닥의 데옥시뉴클레오타이드 (deoxynucleotide)로, 일반적으로 15~25 길이의 뉴클레오타이드로 구성돼 있으며 서열 특이적으로 표적 mRNA에 선택적인 결합을 한다. 대표적인 저해 메카니즘은 RNAse H 효소 활성에 의해 mRNA-올리고뉴클레오타이드 헤테로듀플렉스(heteroduplex)의 RNA 가닥을 인식하고 가수 분해를 통해 타겟 mRNA를 제거하거나 번역 개시 코돈에 결합해 단백질 번역을 차단하는 것이다.

ASODE™ (Antisense Oligonucleotide Development)는 ASO 의약품 개발 시스템으로, 검증된 Target mRNA 서열에 상보적으로 가장 잘 결합할 수 있는 ASO서열을 도출한다. 도출된 ASO 서열의 안정성과 효력 향상을 위해 화학적변형(Chemical modification)을 거쳐 디자인한 후 다양한 평가 단계를 통해 최적의 ASO 를 도출하는 기반 기술이며, 이를 통해 타겟 특이성, 생체 내 안정성이 극대화된 ASO 신약 후보물질 개발이 가능하다.

ASODE 시스템을 통한 오토텔릭의 주요 파이프라인인 ATB-301은 TGF-β를 선택적으로 억제하는 TGF-β2 타겟 ASO와 IL-2 병용 항암 치료 신약 후보물질로, mRNA에 상보적으로 결합해 종양진행에 연관이 있는 TGF-β발현을 억제하는 기전이다.

오토텔릭 김태훈 대표는 "면역항암제는 효과적이지만 암종별로 반응률 차이가 큰데, TGF-β가 면역항암제의 저항성을 일으키는 주요원인이다. 이에 TGF-β2를 억제하는 물질을 사용하면서 병용치료를 통해 다양한 암종에서 반응률을 개선할 수 있도록 신약개발에 나서고 있다"면서 "siRNA를 활용하기 때문에 독성 문제는 적은 편이고 전달은 더 강화할 수 있는 것이 특징"이라고 밝혔다.

김 대표는 "비슷한 제품을 개발하는 경쟁사들이 있으나 이들 제품은 T-세포까지 같이 높여 독성이슈나 저혈압 문제가 있다. 자사는 독성을 낮추면서 항암활성을 높이는 병용전략을 채택하고 있기 때문에 상당한 경쟁력이 있다고 판단한다"면서 "동물실험에서 삼중음성유방암, 흑색종, 췌장암 등의 효능을 확인했으며, 이를 바탕으로 췌장암에 대한 임상1상을 진행 중이다. 올해 임상1상을 마무리하고 임상2상IND 승인을 받아 2상을 진행할 예정"이라고 설명했다.

현재 임상은 서울대병원, 분당서울대병원에서 진행하고 있으며, 영국 클리니젠그룹의 IL-2 제제(제품명 Proleukin)와 병용하는 임상1b상이다.  

김 대표는 "시리즈 A, B는 물론 에스티팜, 제일약품 등 국내 제약사로부터 전략적 투자 유치를 통해 핵심 파이프라인의 임상시험 자금을 확보했다. 이를 토대로 파이프라인 연구개발과 임상 진입에 속도를 낼 계획"이라며 "연구진들은 이미 신약개발 성공경험, 글로벌 사업화 역량 등을 갖추고 있어 다른 제약바이오기업과 달리 임상을 성공적으로 이끌어나갈 자신이 있다. 사업화 결과를 토대로 내년에 시리즈C, 2024년 상반기에는 상장(IPO)도 추진할 것"고 강조했다.