MEDI:GATE NEWS 호르몬 억제제 사용 2년 이내 지방간 발생 위험

기사입력시간 17.08.03 15:33최종 업데이트 17.08.03 16:58

사진: 연세의대 내분비내과 이유미 교수(세브란스병원 제공) 유방암 수술 후 보조 호르몬 억제요법 시행이 표준 치료법으로 정착된 가운데, 호르몬 억제제를 장기간 사용했을 때 지방간 증상 발생 가능성이 높아진다는 연구결과가 발표됐다. 대표적 호르몬 억제제인 타목시펜(tamoxifen)과 아로마테이즈 억제제(aromatase inhibitors)를 투여할 때 시간이 지남에 따라 일부에서 지방간이 발생하는데, 타목시펜 사용군에서 발생률과 중증도가 유의하게 높다는 연구결과다. 연세의대 내분비내과 이유미 교수팀은 2006년 1월부터 2015년 5월까지 세브란스병원에서 유방암 수술을 받은 후 호르몬 억제제 복용을 시작한 5250명 중 328명(타목시펜 사용군 164명, 아로마테이즈 억제제 사용군 164명)을 선별해 연구를 진행했다. 아로마테이즈 억제제 사용군 164명은 아나스트로졸(anastrozole) 복용 대상군 76명(46%)과 레트로졸(letrozole) 복용군 88명(54%)으로 구성됐다. 328명의 평균 연령은 53.5세, 평균 체질량지수(BMI : Body Mass Index)는 22.9 kg/㎡ 였고, 호르몬 억제제 복용을 시작한 시점에 모두 지방간이 없음을 확인했다. 연구팀은 연구대상자들이 호르몬 억제제 복용을 처음 시작한 날을 기준으로 정기적 검사를 통해 획득한 종양관련 정보, 약제정보, 복부초음파검사와 혈액검사 결과를 면밀히 검토했다. 지방간 발생 여부는 1~2년 간격의 표준화된 방식으로 시행한 복부초음파 결과와 추적관찰 기간 동안 기록된 간효소 수치 변화를 종합적으로 분석해 판정했다. 연구대상자들의 관찰기간을 총합한 987.4인년(person-years)동안 모두 103건의 새로운 지방간 발생건수가 보고됐다. 타목시펜 사용군 164명 중 62명, 아로마테이즈 억제제 사용군 164명 중 41명이었다. 아로마테이즈의 경우 아나스트로졸과 레트로졸 복용 여부에 따른 발생률에는 큰 차이가 없었다(p=0.278). 이를 각 그룹별로 1000인년 당 발생률로 환산했을 때 타목시펜 사용군은 128.7, 아로마테이즈 억제제 사용군은 81.1로 나타나 타목시펜 사용군에서 지방간이 발생할 가능성이 유의하게 높았다(P=0.021). 간효소 수치 상승을 동반한 지방간은 대부분 타목시펜 군에서만 발생했고, 추적관찰기간 동안 타목시펜 군과 아로마테이즈 군 모두 체질량지수에는 유의한 변화가 없었다. 연구팀이 Cox 모델에 기초한 다변량 분석을 통해 대사적 위험요인을 통계학적으로 보정한 결과, 타목시펜 사용은 아로마테이즈에 비해 지방간 발생 위험도가 61% 높은 것으로 나타났다(P=0.030). HR (95% CI) P-value 타목시펜 사용시 (아로마테이즈 억제제와 비교) 1.61 (1.04-2.48) 0.030 체질량지수(BMI 1 kg/m2 증가시) 1.18 (1.10-1.25) ⟨0.001 간효소 수치 (ALT/AST ratio 1 증가시) 2.22 (1.10-4.49) 0.026 HDL콜레스테롤(1mg/dL 증가 시) 0.97 (0.95-0.99) 0.013 중성지방(1mg/dL 증가 시) 1.15 (1.01-1.31) 0.036 [표] 유방암 호르몬 억제제 복용 시 지방간 생성 독립위험 요인에 대한 다변량 분석 결과 또한, 연구팀은 타목시펜 사용 외에 호르몬 억제제 복용 시작점의 비만도, 높은 혈중 중성지방수치, 낮은 혈중 골밀도콜레스테롤 수치, 높은 중성지방수치가 새로운 지방간 생성의 독립위험 요인이라고 밝혔다. 연구팀은 호르몬 억제제 복용으로 지방간이 발생하는 것은 여성호르몬 기능을 억제하거나 농도를 낮춰 건강한 대사활동에 필요한 호르몬들의 불균형을 가져왔기 때문인 것으로 추측하고 있다. 이유미 교수는 "이번 연구는 폐경 이후 유방암을 겪게 된 환자들에게 타목시펜을 사용하는 것이 아로마테이즈에 비해 상대적으로 높은 간효소 수치 상승을 동반한 지방간 발생 위험도를 높이는 독립인자라는 것과 대부분 약제 사용 2년 이내에 지방간이 발생하다는 점을 밝힌 것에 의의가 있다"고 밝혔다. 이와 더불어 그는 "보조호르몬 요법을 선택할 때 환자의 비만도와 중성지방, 고밀도콜레스테롤 등 여러 대사적 위험인자와 함께 타목시펜과 아로마테이즈 억제제가 보유한 지방간 발생 위험도를 고려해 신중하게 접근할 것"을 조언했다. 이번 연구는 유럽 암 저널(European Journal of Cancer) 최근호(Vol. 82, p103–114)에 게재됐다.

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호르몬 억제제 사용 2년 이내 지방간 발생 위험

환자별 대사위험요인과 약제 특성 세심히 살펴야

유방암 수술 후 보조 호르몬 억제요법 시행이 표준 치료법으로 정착된 가운데, 호르몬 억제제를 장기간 사용했을 때 지방간 증상 발생 가능성이 높아진다는 연구결과가 발표됐다.

대표적 호르몬 억제제인 타목시펜(tamoxifen)과 아로마테이즈 억제제(aromatase inhibitors)를 투여할 때 시간이 지남에 따라 일부에서 지방간이 발생하는데, 타목시펜 사용군에서 발생률과 중증도가 유의하게 높다는 연구결과다.

연세의대 내분비내과 이유미 교수팀은 2006년 1월부터 2015년 5월까지 세브란스병원에서 유방암 수술을 받은 후 호르몬 억제제 복용을 시작한 5250명 중 328명(타목시펜 사용군 164명, 아로마테이즈 억제제 사용군 164명)을 선별해 연구를 진행했다.

아로마테이즈 억제제 사용군 164명은 아나스트로졸(anastrozole) 복용 대상군 76명(46%)과 레트로졸(letrozole) 복용군 88명(54%)으로 구성됐다. 328명의 평균 연령은 53.5세, 평균 체질량지수(BMI : Body Mass Index)는 22.9 kg/㎡ 였고, 호르몬 억제제 복용을 시작한 시점에 모두 지방간이 없음을 확인했다.

연구팀은 연구대상자들이 호르몬 억제제 복용을 처음 시작한 날을 기준으로 정기적 검사를 통해 획득한 종양관련 정보, 약제정보, 복부초음파검사와 혈액검사 결과를 면밀히 검토했다. 지방간 발생 여부는 1~2년 간격의 표준화된 방식으로 시행한 복부초음파 결과와 추적관찰 기간 동안 기록된 간효소 수치 변화를 종합적으로 분석해 판정했다.

연구대상자들의 관찰기간을 총합한 987.4인년(person-years)동안 모두 103건의 새로운 지방간 발생건수가 보고됐다. 타목시펜 사용군 164명 중 62명, 아로마테이즈 억제제 사용군 164명 중 41명이었다. 아로마테이즈의 경우 아나스트로졸과 레트로졸 복용 여부에 따른 발생률에는 큰 차이가 없었다(p=0.278).

이를 각 그룹별로 1000인년 당 발생률로 환산했을 때 타목시펜 사용군은 128.7, 아로마테이즈 억제제 사용군은 81.1로 나타나 타목시펜 사용군에서 지방간이 발생할 가능성이 유의하게 높았다(P=0.021).

간효소 수치 상승을 동반한 지방간은 대부분 타목시펜 군에서만 발생했고, 추적관찰기간 동안 타목시펜 군과 아로마테이즈 군 모두 체질량지수에는 유의한 변화가 없었다.

연구팀이 Cox 모델에 기초한 다변량 분석을 통해 대사적 위험요인을 통계학적으로 보정한 결과, 타목시펜 사용은 아로마테이즈에 비해 지방간 발생 위험도가 61% 높은 것으로 나타났다(P=0.030).

	HR (95% CI)	P-value
타목시펜 사용시 (아로마테이즈 억제제와 비교)	1.61 (1.04-2.48)	0.030
체질량지수(BMI 1 kg/m2 증가시)	1.18 (1.10-1.25)	⟨0.001
간효소 수치 (ALT/AST ratio 1 증가시)	2.22 (1.10-4.49)	0.026
HDL콜레스테롤(1mg/dL 증가 시)	0.97 (0.95-0.99)	0.013
중성지방(1mg/dL 증가 시)	1.15 (1.01-1.31)	0.036

[표] 유방암 호르몬 억제제 복용 시 지방간 생성 독립위험 요인에 대한 다변량 분석 결과

또한, 연구팀은 타목시펜 사용 외에 호르몬 억제제 복용 시작점의 비만도, 높은 혈중 중성지방수치, 낮은 혈중 골밀도콜레스테롤 수치, 높은 중성지방수치가 새로운 지방간 생성의 독립위험 요인이라고 밝혔다.

연구팀은 호르몬 억제제 복용으로 지방간이 발생하는 것은 여성호르몬 기능을 억제하거나 농도를 낮춰 건강한 대사활동에 필요한 호르몬들의 불균형을 가져왔기 때문인 것으로 추측하고 있다.

이유미 교수는 "이번 연구는 폐경 이후 유방암을 겪게 된 환자들에게 타목시펜을 사용하는 것이 아로마테이즈에 비해 상대적으로 높은 간효소 수치 상승을 동반한 지방간 발생 위험도를 높이는 독립인자라는 것과 대부분 약제 사용 2년 이내에 지방간이 발생하다는 점을 밝힌 것에 의의가 있다"고 밝혔다.

이와 더불어 그는 "보조호르몬 요법을 선택할 때 환자의 비만도와 중성지방, 고밀도콜레스테롤 등 여러 대사적 위험인자와 함께 타목시펜과 아로마테이즈 억제제가 보유한 지방간 발생 위험도를 고려해 신중하게 접근할 것"을 조언했다.

이번 연구는 유럽 암 저널(European Journal of Cancer) 최근호(Vol. 82, p103–114)에 게재됐다.

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