MEDI:GATE NEWS 인보사케이는 왜 품목허가 취소될 수밖에 없었나

기사입력시간 19.05.28 13:02최종 업데이트 19.05.28 14:14

사진: 식약처 [메디게이트뉴스 박도영 기자] 식품의약품안전처가 28일자로 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고, 코오롱생명과학을 형사고발한다고 밝혔다. 3월 31일 인보사케이주에 대한 제조·판매 중지 요청 이후 거의 2개월 만이다. 식약처 발표 자료를 바탕으로 조사결과가 구체적으로 어떻게 나왔는지 알아봤다. 식약처는 신장 세포로 바뀐 경위와 사실관계를 확인하기 위해 시험검사(4월 9일~5월 26일), 추가자료 제출(4월 15일~5월 14일) 및 검토(5월 15일~), 현장조사(5월 3, 8, 10일), 미국 현지실사(5월 20~24일)를 실시했다. 먼저 식약처 자체 시험검사로 유전자검사(STR), gag․pol PCR 시험, TGF-β1 PCR 시험, 세포사멸시험이 진행됐다. 그 결과 2액은 연골세포가 아닌 신장세포 유래로, 2액의 마스터세포은행, 제조용세포은행 및 제품 모두에서 신장세포 특이 유전자인 gag․pol 유전자가 확인됐다. 2액 세포에 삽입한 TGF-β1 유전자 존재도 확인할 수 있었다. 세포사멸시험에서는 세포가 44일째 완전히 사멸됐다. 자료: 식약처 두 번째로 코오롱생명과학이 제출한 자료를 검토한 결과 코오롱생명과학은 2액이 바뀐 경위 및 이유에 대한 과학적 근거를 제시하지 못했고, 2액이 연골세포임을 증명하는 재검증 자료도 제출하지 못했다. 식약처는 "특히 허가시 연골세포임을 증명하는 주요 자료로 사용된 단백질 발현 비교분석자료(단백질어레이)와 신장세포 특이적 유전자(gag․pol)의 불검출 자료는 허위로 밝혀졌다"고 지적했다. 미국 현지실사에서도 개발초기 2액이 신장세포로 바뀐 경위를 확인할 수 없었고, 2액의 유전자 삽입위치 분석결과가 허가신청시 제출자료와 다름을 확인했으나 이를 식약처에 제출하지 않은 사실도 드러났다. 코오롱티슈진은 2액에 삽입된 TGF-β1 유전자를 유전체염기서열(Whole Genome Sequencing)로 분석한 결과, 허가 신청 시 제출된 결과와 유전자 삽입개수 및 위치가 다른 사실(14개→35개)을 2016년 10월 확인했지만 이를 식약처에 제출하지 않았다. 대신 티슈진은 이 내용에 대한 중간결과를 2016년 7월 코오롱생명과학에 통보했다. 코오롱생명과학은 2016년 7월 8일 식약처에 인보사케이주 품목허가 신청서를 제출했다. 2액에 대한 gag·pol PCR 시험 관련 연구노트 등을 확인한 결과, 코오롱티슈진은 허가신청 전 장기간 반복실험(2003년 10월~2005년 3월)에서 gag·pol이 검출되는 경우가 있었음에도, 이에 대한 원인조사(신장세포 오염 등 검토) 없이 불검출 결과만 선별해 허가자료로 제출한 것으로 나타났다. 이는 허가신청시 제출한 gag·pol PCR 시험결과에 신뢰성이 부족하다는 것을 의미한다. 또한 연구용세포은행의 제조과정에 대한 연구노트 확인결과, 수행 시험의 제목 및 날짜만 기록되어 있고 자세한 제조과정 등은 확인할 수 없었다. 제조과정 관련한 바이러스 감염, 세포선별, 오염여부 검증 등에 대한 SOP 또는 실험실 매뉴얼도 확인할 수 없었다. 식약처는 코오롱티슈진이 2017년 4월 5일 위탁제조소로부터 2액이 신장세포로 확인됐다는 검사결과를 받아 2017년 7월 13일 코오롱생명과학에 이메일(e-mail)로 송부한 것으로 확인됐다. 이러한 결과를 종합했을 때 식약처는 인보사케이주 2액이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐고, 코오롱생명과학이 제출했던 자료가 허위라 결론내리고 품목허가 취소 결정을 내렸다. 다만 세포가 바뀐 사항을 발견하기 못한채 의약품 최종 승인을 내렸다는 점에서 식약처도 비판을 면하기 어렵다. 식약처는 세포가 바뀐 사항을 제조품질관리(GMP) 등 사후관리에서 발견하지 못한 이유에 대해 "의약품 사후관리는 허가단계에서 확립한 품질기준에 따라 일관성을 갖고 제조하고 있는지 점검하는 것으로서, 연구개발 단계에서 발생한 문제를 GMP 등 사후관리를 통해 발견하지는 현실적으로 어렵다"고 해명하고, "이러한 문제를 보완하기 위해 허가시 제출자료의 신뢰성 검증을 강화하는 등 제도를 개선하겠다"고 밝혔다.

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인보사케이는 왜 품목허가 취소될 수밖에 없었나

연골세포임을 증명하는 주요 자료로 사용된 단백질어레이와 gag·pol 불검출 자료는 허위

[메디게이트뉴스 박도영 기자] 식품의약품안전처가 28일자로 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고, 코오롱생명과학을 형사고발한다고 밝혔다. 3월 31일 인보사케이주에 대한 제조·판매 중지 요청 이후 거의 2개월 만이다.

식약처 발표 자료를 바탕으로 조사결과가 구체적으로 어떻게 나왔는지 알아봤다.

식약처는 신장 세포로 바뀐 경위와 사실관계를 확인하기 위해 시험검사(4월 9일~5월 26일), 추가자료 제출(4월 15일~5월 14일) 및 검토(5월 15일~), 현장조사(5월 3, 8, 10일), 미국 현지실사(5월 20~24일)를 실시했다.

먼저 식약처 자체 시험검사로 유전자검사(STR), gag․pol PCR 시험, TGF-β1 PCR 시험, 세포사멸시험이 진행됐다. 그 결과 2액은 연골세포가 아닌 신장세포 유래로, 2액의 마스터세포은행, 제조용세포은행 및 제품 모두에서 신장세포 특이 유전자인 gag․pol 유전자가 확인됐다. 2액 세포에 삽입한 TGF-β1 유전자 존재도 확인할 수 있었다. 세포사멸시험에서는 세포가 44일째 완전히 사멸됐다.

두 번째로 코오롱생명과학이 제출한 자료를 검토한 결과 코오롱생명과학은 2액이 바뀐 경위 및 이유에 대한 과학적 근거를 제시하지 못했고, 2액이 연골세포임을 증명하는 재검증 자료도 제출하지 못했다.

식약처는 "특히 허가시 연골세포임을 증명하는 주요 자료로 사용된 단백질 발현 비교분석자료(단백질어레이)와 신장세포 특이적 유전자(gag․pol)의 불검출 자료는 허위로 밝혀졌다"고 지적했다.

미국 현지실사에서도 개발초기 2액이 신장세포로 바뀐 경위를 확인할 수 없었고, 2액의 유전자 삽입위치 분석결과가 허가신청시 제출자료와 다름을 확인했으나 이를 식약처에 제출하지 않은 사실도 드러났다.

코오롱티슈진은 2액에 삽입된 TGF-β1 유전자를 유전체염기서열(Whole Genome Sequencing)로 분석한 결과, 허가 신청 시 제출된 결과와 유전자 삽입개수 및 위치가 다른 사실(14개→35개)을 2016년 10월 확인했지만 이를 식약처에 제출하지 않았다.

대신 티슈진은 이 내용에 대한 중간결과를 2016년 7월 코오롱생명과학에 통보했다. 코오롱생명과학은 2016년 7월 8일 식약처에 인보사케이주 품목허가 신청서를 제출했다.

2액에 대한 gag·pol PCR 시험 관련 연구노트 등을 확인한 결과, 코오롱티슈진은 허가신청 전 장기간 반복실험(2003년 10월~2005년 3월)에서 gag·pol이 검출되는 경우가 있었음에도, 이에 대한 원인조사(신장세포 오염 등 검토) 없이 불검출 결과만 선별해 허가자료로 제출한 것으로 나타났다. 이는 허가신청시 제출한 gag·pol PCR 시험결과에 신뢰성이 부족하다는 것을 의미한다.

또한 연구용세포은행의 제조과정에 대한 연구노트 확인결과, 수행 시험의 제목 및 날짜만 기록되어 있고 자세한 제조과정 등은 확인할 수 없었다. 제조과정 관련한 바이러스 감염, 세포선별, 오염여부 검증 등에 대한 SOP 또는 실험실 매뉴얼도 확인할 수 없었다.

식약처는 코오롱티슈진이 2017년 4월 5일 위탁제조소로부터 2액이 신장세포로 확인됐다는 검사결과를 받아 2017년 7월 13일 코오롱생명과학에 이메일(e-mail)로 송부한 것으로 확인됐다.

이러한 결과를 종합했을 때 식약처는 인보사케이주 2액이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐고, 코오롱생명과학이 제출했던 자료가 허위라 결론내리고 품목허가 취소 결정을 내렸다.

다만 세포가 바뀐 사항을 발견하기 못한채 의약품 최종 승인을 내렸다는 점에서 식약처도 비판을 면하기 어렵다.

식약처는 세포가 바뀐 사항을 제조품질관리(GMP) 등 사후관리에서 발견하지 못한 이유에 대해 "의약품 사후관리는 허가단계에서 확립한 품질기준에 따라 일관성을 갖고 제조하고 있는지 점검하는 것으로서, 연구개발 단계에서 발생한 문제를 GMP 등 사후관리를 통해 발견하지는 현실적으로 어렵다"고 해명하고, "이러한 문제를 보완하기 위해 허가시 제출자료의 신뢰성 검증을 강화하는 등 제도를 개선하겠다"고 밝혔다.

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박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다

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