[메디게이트뉴스 서민지 기자] 최근 옵디보, 키트루다 등 면역항암제를 넘어 CAR-T, CAR-NK 등 직접적인 유전자 개입을 통한 면역세포치료제(Immune cell therapy) 개발이 활발히 진행되고 있다. 문제는 CAR-T, CAR-NK 등이 혈액암과 달리 고형암에서는 효과가 미미하고 독성으로 인한 부작용이 심각하다는 점이다.

한양대 생명공학과 박희호 부교수는 최근 생명공학정책연구센터 바이오인프로 보고서를 통해 독성을 대폭 낮춰 고형암 치료의 게임 체인저로 떠오르고 있는 'CAR-M(CAR-Macrophage)' 세포치료제의 연구 및 임상 동향을 소개했다.

전 세계적으로 인구 고령화가 가속화되면서 항암치료제 시장이 빠르게 성장 중이다. 특히 세포‧유전자 치료제의 글로벌 시장은 연평균 50% 이상의 성장을 보이며, 오는 2025년 14조원대에 이를 것으로 예측된다.

이중 CAR-T 치료제 시장은 약 6조원, CAR-NK 치료제 시장은 5조원으로 항암 유전자 치료제 시장의 대부분을 차지할 전망이다.
 
높은 시장 점유율과 달리 CAR-T, CAR-NK의 실제 임상에서 고형암 효과가 미미하게 나타났다. 고형암은 낮은 pH, 낮은 용존산소량, 면역 억제 인자 분비 등 면역세포의 활성을 저해하는 종양미세환경(TME, Tumor microenvironment)을 갖고 있기 때문이다.

또한 백혈병(leukemia) 환자 79명 중 61명(77%)에서 사이토카인 방출 증후군, 56명(71%)에서 면역세포연관 신경독성증후군의 부작용이 발생했고, 일부 환자는 사망하는 등 독성 부작용이 심각한 실정이다.

CAR-T, CAR-NK 단점 극복한 CAR-M '게임체인저' 가능한 이유는?

박 부교수는 "현재 PD-1 항체와 같은 ICI와 세포외 기질(ECM) 분해효소, 화학 항암제 병용투여 등 CAR-T의 고형암 치료를 위한 다양한 연구가 진행 중"이라며 "그러나 이미 복잡한 공정으로 치료비가 수억원에 달하는 CAR-T 치료 비용을 더 증가시킬 수 있어 고형암 치료에 대한 새로운 전략의 필요성이 제기되고 있다"고 밝혔다.

이어 "이 같은 면역세포치료제의 단점을 보완한 CAR-M이 최근 '게임 체인저'로서 주목받고 있다"면서 "이는 대식세포(Macrophage)는 체내 면역반응을 시작하는 선천 면역세포(Innate immune cell)의 종류 중 하나로, 체내로 침입한 병원체를 죽이는 효능 세포(Effector cell)로서의 기능과 체내 적응 면역체계의 활성을 유도하는 항원 제시세포(Antigen-presenting cell)로서의 기능을 동시에 수행한다"고 설명했다.

대식세포는 특유의 침습성으로 고형암에 쉽게 침투할 수 있으며, 실제 대부분의 고형암에서 내부로 유입되는 세포 중 50% 이상이 대식세포로 밝혀졌다. 

또한 T세포와 다른 사이토카인 방출 프로파일과 종양 침습적 특성으로 부작용을 거의 일으키지 않고 고형암 내로 쉽게 침투할 수 있으며, 침투 후 뛰어난 가소성을 바탕으로 병원체, 세균 또는 세포 잔해, 암세포 등을 비특이적으로 포식한다.

특히 대식세포는 고형암 주위의 종양미세환경 형성과 암세포 증식을 촉진하는 종양 관련 대식세포(TAMs)의 형태로 많이 존재한다. 때문에 복잡한 체외 대신 대식세포를 표적으로 체내 TAMs에 CAR 유전자를 전달하는 체내 프로그래밍으로 공정을 대폭 줄일 수 있다.

박 부교수는 "TME 환경에 노출된 대식세포는 T세포과 마찬가지로 면역기능을 잃지만, 영구적으로 기능을 상실하는 T세포와 달리 대식세포는 외부 자극에 의해 다시 표현형 변화가 유도될 수 있다"면서 "CAR-M은 여타 치료제에 비해 고형암 치료의 게임 체인저로서 주목받고 있다"고 강조했다.

"파이프라인 아직 초기 단계지만, 패스트트랙으로 지정…한계 극복할 다양한 기술 연구도 진행 중"
 
한편 면역세포치료제의 생산 방식은 크게 레트로, 렌티, 아데노 바이러스 등을 이용한 체외 생산 방식과 유전자 나노캐리어를 이용한 체내 프로그래밍 방식으로 나뉜다.

문제는 대식세포가 유전자 도입이 힘든 세포로 알려져 있어 효과적으로 유전자를 전달할 수 있는 '바이러스 벡터' 또는 '나노캐리어'의 개발이 필요한 상황이다. 현재 진행 중인 CAR-M 임상 사례는 체외 생산 방식 1건, 체내 프로그래밍 방식 1건이 있다. 

이들 모두 미국 식품의약국(FDA)의 패스트트랙 약물로 선정돼 그 중요성을 입증했으며, 독자적인 유전자 전달 플랫폼을 구축했다.

박 부교수는 "CAR-M이 임상에 적용된 최초 사례는 미국의 카리스마 테라퓨틱스의 CT-0508 후보물질이다. 재조합 아데노 바이러스 플라스미드 벡터(Ad5/F35)를 이용해 다양한 고형암에서 발현되는 HER2를 표적으로 하는 체외생산 방식 플랫폼을 구축했다"면서 "지난해 7월 임상1상 중간결과에서 투여 후 생명에 직결될 정도의 심각한 부작용은 나타나지 않았고, 모든 환자군에서 투여 4~8시간 내에 고형암 내로 CAR-M이 침투했다"고 밝혔다.

침투 후 TME를 개선해 8일 후 TME 내 면역 활성 세포(CD8+ T cell)의 수가 증가했고, 15일 후 TME 와 혈액 내에 존재하는 활성 세포의 특이적 증식이 관찰됐으며 이는 4주 이상 유지됐다. 1상임상은 올해 7월 종료돼 곧 업데이트될 예정이며, 오는 2024년 12월이 최종 임상완료 목표 시점이다.

또한 미국 마일로이드 테라퓨틱스에서는 T세포 림프종에 과발현된 CD5를 표적으로 하는 CAR-M 체내 프로그래밍 약물(MT-101) 임상1상을 진행 중이다. 이는 LNP 기반의 유전자 치료제로, 안티 CD5 scFv와 CD89가 결합된 CAR mRNA를 체내 골수성 세포로 전달해 CAR 유전자를 발현하는 방식의 유전자 치료제다. 지난해 10월 FDA 패스트트랙으로 지정됐고, 현재까지의 임상에서 투여 증량에 따른 독성은 발견되지 않았으며, CRS, ICANS 등의 부작용도 나타나지 않은 것으로 보고됐다.

박 부교수는 "최근 집필 연구진이 MPEI를 이용해 신경모세포종을 이식한 생쥐(mice)로 연구를 진행했다. 종양 주변 TAMs(종양관련대식세포)에 CAR와 IFN-γ 유전자를 비-바이러스성 피기백 트랜스포존 벡터를 활용해 TAMs(종양관련대식세포) 유전체(Genome) 내로 효과적으로 전달했으며, 이를 통해 TAMs에 CAR 유전자를 표적 전달할 수 있고 치료효과를 극대화할 수 있다는 점을 검증했다"면서 "이외에도 대식세포에 최적화된 CAR 구조 디자인 연구, 회피기전을 일으키는 SIRPα 억제 유전자편집기술 연구 등도 이뤄지고 있다"고 밝혔다.

그러면서 "CAR-M은 체내 프로그래밍 생산 방식을 통해 생산비용의 압도적 절감과 면역세포치료제를 고형암에 대한 대중 치료제로서 상용화할 수 있는 가능성을 보였다"면서 "이는 앞으로 창출되지 않은 새로운 시장을 개척할 수 있는 원동력이 될 수 있으며, 그 성장 가능성은 무궁무진할 것"이라고 전망했다.