[메디게이트뉴스 박도영 기자] BMS(Bristol Myers Squibb)와 존슨앤드존슨(J&) 제약사업부 얀센(Janssen)이 CAR-T 치료제의 다발골수종 적응증 승인 결정을 앞두고 '높은 조기 사망률'을 지적받아 미국에서 허가 관문을 통과할 수 있을지 여부에 촉각이 쏠리고 있다.

미국 식품의약국(FDA)은 15일(현지시간) 열리는 종양학 약물 자문위원회(ODAC) 회의에 앞서 BMS의 아베크마(Abecma, 성분명 이데카브타진 비클루셀)와 카빅티(Carvykti, 성분명 실타카브타진 오토루셀)에 대한 브리핑 보고서를 공개했다.

아베크마와 카빅티는 B세포성숙항원(BCMA)을 표적하는 CAR-T 치료제로 각각 지난해 2월과 6월 FDA에 재발성 또는 불응성 다발골수종 치료제로 허가신청서(BLA)를 제출했다. FDA는 자문위에 각 임상시험에서의 '높은 조기 사망률'에 대한 논의를 요청했다.

메디게이트뉴스는 각 브리핑 문서를 통해 FDA가 구체적으로 어떤 부분에서 우려를 표했는지 확인했다.

BMS 아베크마, 표준 치료보다 무작위 배정 후 9개월 동안 사망률 더 높아

BMS는 KarMMa-3 임상시험 데이터를 기반으로 아베크마의 BLA를 제출했다. 1차 평가변수는 무진행 생존율(PFS)이고, 주요 2차 평가변수는 전체 반응률(ORR)과 전체 생존율(OS)이었다.

연구 결과 PFS 중앙값은 아베크마군이 13.3개월, 표준치료군이 4.4개월로 아베크마는 질병 진행 또는 사망 위험을 51% 줄였다. 아베크마군은 대조군에 비해 통계적으로 유의한 무진행 생존(PFS) 개선을 입증하며 1차 평가변수를 충족했다. BLA 제출 기준 전체 생존(OS) 중간 분석 결과 아베크마군의 OS 중앙값은 32.8개월이었고, 표준치료군에서는 도달하지 않았다.

FDA가 주목한 부분은 무작위 배정 후 9개월 동안 사망률은 전체(ITT) 집단(n=386)에서 아베크마군(45/254, 18%)이 표준 치료군(15/132, 11%)에 비해 더 높았다는 것이다. 또한 치료 시작 후 90일 동안 치료 관련 이상반응(TEAE)으로 인한 사망률은 아베크마군 2.7%, 표준 치료군 1.6%였다. 질병이 진행되기 전 사망한 피험자 비율은 표준 치료군(3%)에 비해 아베크마군(8%)에서 더 높았다.

FDA는 아베크마군에서 조기 사망자 수가 증가한 것에 대한 탐색적 분석의 적절성에 의문을 표했다.

보고서는 "연구 시작 시 미리 지정되지 않았고 적절한 표본 크기로 뒷받침되지 않는 후향적 하위그룹 분석은 이질적인 환자 집단을 적절하게 특성화할 수 없다. 대신 사후 분석의 내재된 선택 편향으로 가설을 생성하는 탐색 역할만 할 수 있다"고 설명했다.

보고서는 "무작위 배정 후 첫 9개월 동안 사망한 아베크마군 45명 중 20명은 아베크마 투여를 받지 않고 사망했고, 25명은 아베크마 투여 후 사망했다"면서 "FDA는 치료제 투여 관련 위험을 약물의 유익성-위험성 평가에 필수적인 요소로 간주한다. 같은 기간 표준 치료군 가운데 의도한 치료를 받지 못하고 사망한 피험자는 없었다"고 지적했다.

아베크마군에서 의도한 치료를 받지 못한 조기 사망의 원인은 ▲첫 번째 치료 단계를 진행하지 못함 ▲백혈구 채집, 제조 실패 ▲제품 가용성 지연으로 인한 반복 백혈구 채집 필요 ▲의사의 결정 ▲피험자 철회 ▲질병 진행 및 부작용 등 다양했다.

보고서는 "아베크마를 투여받지 않은 피험자의 조기 사망률은 환자 선정, CAR-T 제품을 기다리는 동안 적절한 질병 관리를 구성하는 요소, 제품 제조 문제 등의 불확실성을 부각시킬 수 있다"고 했다.

FDA는 자문위에 아베크마 치료의 임상적 이점에 대해서도 논의할 것을 주문했다. 아베크마가 PFS에 통계적을 유의미한 효과를 보였으나 표준 치료에 비해 조기 사망률이 더 높았기 때문에 전반적인 유익성-위험성 평가가 유리한지 여부가 불분명하다는 것이다.

보고서는 "OS에 대한 최종 분석은 미리 지정됐지만, 상당히 성숙한 OS 분석 결과가 허가신청서에 포함됐으며, 이는 조기 OS 손상이 지속됐음을 보여준다"면서 "통계적으로 유의미하더라도 OS에 대한 추가 추적 관찰이 조기 사망 위험을 극복하기는 어려울 것으로 보인다"고 판단했다.

이어 "신청인은 조기 사망률 차이를 잠재적으로 설명할 수 있는 요인을 파악하기 위해 탐색적 분석 결과를 제공했다. 이러한 분석 중 일부에는 안전성 집단에서 OS를 평가하는 것이 포함됐다. 그 결과 OS에 대한 카플란 마이어 플롯은 약 15개월까지 겹치는 곡선을 보이다가 이후 분리됐다"면서 "그러나 이 분석은 무작위 배정된 두 비교군 간의 비교가 아니기 때문에 해석하기 어렵고 안전성 그룹에서 표준치료군보다 예후가 좋지 않은 피험자가 더 많이 제외돼 비교가 아베크마군에 유리하게 편향될 수 있다"고 덧붙였다.

얀센 카빅티, 조기 사망 우려할만한 수준…사망 위험 증가 최소 5개월에서 최대 11개월까지 지속

카빅티 역시 CARTITUDE-4 임상시험에서 통계적으로 유의미한 무진행 생존 혜택을 보였으나 조기 사망률 증가가 관찰됐다.

CARTITUDE-4 결과 카빅티군의 PFS(중앙값에 도달하지 않음)가 표준치료군(12개월)에 비해 유의미하게 개선된 것으로 나타났다(HR 0.41). OS 중간 분석에서 OS 카플란-마이어 곡선은 약 11개월에 교차 위험 패턴을 보였고, 11개월 이전에는 표준 치료군에 비해 카빅티군의 OS가 더 낮았다. 카빅티군의 OS 중앙값은 도달하지 못했고 표준 치료군은 26.7개월이었다.

무작위 배정 후 첫 10개월 동안 사망률은 ITT 집단(n=419) 분석 결과 카빅티군(208명 중 29명, 14%)이 표준 치료군(211명 중 25명, 12%)보다 더 높았다. 안전성 분석 집단에서 치료 시작 후 90일 이내에 발생한 사망 사건도 표준 치료군에 비해 카빅티군에서 더 높았다(5% vs. 0%).

보고서는 "CARTITUDE-4 연구의 OS 결과에 따르면 표준 치료군에 비해 카빅티군에서 OS가 조기에 저하된 것으로 관찰됐다"면서 "카빅티군의 부작용으로 인한 조기 사망 패턴은 우려할 만한 수준이다"고 지적했다.

보고서에 따르면 안전성 평가군에서는 표준치료군(8%)에 비해 카빅티군(11%)에서 부작용으로 인한 사망이 더 많이 발생했다. ITT 집단을 분석했을 때도 부작용으로 인한 사망의 유사한 추세가 관찰됐다(카빅티 11%, 표준 치료 7%). 카빅티군에서 조기 사망이 증가하는 패턴은 PFS 사건 분석에서도 관찰되는데, 이는 표준 치료군(2%)에 비해 카빅티군(8%)에서 질병 진행 전에 사망한 피험자의 비율이 더 높다는 것을 나타낸다.

보고서는 "ITT 모집단을 기준으로 특정 기간별 사망 위험을 특성화하기 위해 추가 설명적 분석을 수행했다. 이 분석에 따르면 적어도 약 10개월까지는 부작용으로 인한 사망률이 카빅티군에서 계속 더 높은 것으로 나타났다"고 꼬집었다.

이어 "이 임상시험에서 핵심 질문은 표준 치료군에 비해 카빅티군의 조기 사망 위험이 증가하는 기간이 얼마나 되는지다"면서 "평가 결과 카빅티군의 사망 위험 증가는 최소 5개월에서 최대 11개월까지 지속되는 것으로 보인다"고 했다.

보고서는 "CARTITUDE-4는 PFS에 통계적으로 유의미한 영향을 미치는 것으로 나타났지만 전반적인 유익성-위험성 평가가 유리한지, 특히 그러한 평가를 뒷받침하기 위해 추가 데이터가 필요한지 여부는 불분명하다"고 결론내렸다.

자문위는 FDA 요청에 따라 제안된 적응증에 대한 아베크마, 카빅티의 위험-편익 평가가 유리한지를 두고 투표할 예정이다.